期刊速递丨癌症中最常见的畸变带来疗法新希望

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随着遗传学的发展，人们逐渐意识到，个体性状的改变不一定都是来源于基因序列的变化。在某些情况下，即使两个个体的基因序列完全相同，但在不同的环境下却表现出截然不同的性状，这就是表观遗传学。

具体而言，表观遗传学是研究基因的序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic imprinting）以及基因沉默（gene silencing）等等。

值得注意的是，近年来，越来越多的研究表明表观遗传学效应在一些癌症的发生发展中发挥着重要作用。因此，不少研究实验室以及医药公司都在竞相开发表观遗传癌症药物，治疗某些常规性化疗、放疗难以奏效的癌症类型。

2020年8月13日，国际四大医学期刊之一的新英格兰医学杂志(NEJM)刊发了一篇题为：《Epigenetic Therapies for Cancer》的综述性论文[1]，文章由美国哥伦比亚大学欧文医学中心Susan E. Bates博士完成。

这篇综述对那些已批准的表观遗传学癌症药物及其临床活性进行描述，与此同时，还介绍了一些正在开发中的表观遗传学治疗方法，最后总结表观遗传学在癌症治疗领域的挑战。

表观遗传学简介及其与癌症的关系

染色质是最早确定的癌症治疗靶点之一，旨在改变染色质的药物开发可以追溯到20世纪70年代的分化剂（与DNA甲基化相关联）。科学家在对癌症基因组进行测序时，发现编码调控染色质的蛋白质的大量基因发生突变。

并且，在许多情况下，这些突变被证明是维持肿瘤恶性病变的关键，这些发现也促使人类开发新的肿瘤治疗方法。

表观遗传学核心在于DNA和组蛋白的相互作用，这两种大分子在结构和功能上交织于染色质中。基本的染色质单元——核小体，包括反复的146bp的DNA片段，包裹在组蛋白H2A、H2B、H3和H4组成的八聚体周围。

染色体模式图

DNA和组蛋白以调节可达性和功能的方式被修饰，这些修饰的改变是癌症的一个重要特征。因此，表观遗传疗法的核心正是试图让癌细胞组蛋白上的DNA甲基化模式和翻译后修饰恢复正常。

调节DNA胞嘧啶甲基化的酶，再加上各种各样的翻译后组蛋白修饰，正是调节DNA复制、修复和RNA转录的机制。乙酰化和甲基化是最常见的组蛋白修饰，乙酰化导致开放的、活跃的染色质状态，而甲基化更为复杂，并根据残基的类型和位置产生截然不同的影响。

调控组蛋白翻译后表观遗传修饰的酶被分类为“书写者”(writers)、“擦除者”(erasers)、“阅读者”(readers)或“移动者”(movers)，作为对调控染色质功能的700多种蛋白质的分类。

正如名称所示，writers添加了修饰，包括DNA甲基转移酶(DNMTs)、组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMTs)和组蛋白乙酰转移酶(HATs)；而erasers则是去除翻译后修饰，包括组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDMs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)；readers可以读取乙酰化或甲基化残基；movers染色质重塑蛋白，它们移动核小体并允许基因转录。

不同途径的异常DNA甲基化

随着数以千计的癌症基因组被测序以及几乎在每个表观遗传调控中发现的突变。使得我们不断加深对染色质的复杂性及其在肿瘤发生发展中的作用的理解。如今，越来越多的表观遗传突变已经被证实在癌症中是重要的。

在许多类型的肿瘤中，异常的DNA甲基化与肿瘤发生有关。在异常甲基化的癌症中，启动子区域或附近的CpG岛变成高甲基化，而基因本体则是低甲基化。

2010年，一项研究[2]在超过20%的急性髓系白血病(AML)患者样本中发现了DNA甲基转移酶——DNMT3A突变，其中超过一半突变发生在R882位点。然而，随后发现R882突变为显性负性突变，导致催化活性降低，并导致局部低甲基化。

DNMT3A的改变通常作为初始突变发生，产生一个祖先或创始者白血病前克隆，从而建立了一个环境，在这个环境中额外的突变可能导致恶性克隆的建立。随着癌基因驱动的额外突变，显性白血病的亚克隆出现，祖先克隆在缓解和复发过程中一直存在。

除了DNMT3A，TET2、IDH1和IDH2等基因的突变也可以通过改变DNA甲基化修饰从而诱发AML等癌症。

异常DNA甲基化的治疗

实际上，DNMT抑制剂azacitidine和decitabine早在甲基化模式的复杂性被发现之前就已经被开发和批准了。两种药物都是抗代谢物，抑制DNMT活性和诱导低甲基化时纳入DNA，azacitidine还能进入到RNA中。

美国FDA批准了azacitidine(2004)和decitabine(2006)用于治疗骨髓增生异常综合征和慢性粒细胞白血病，并分别在16-17%的骨髓增生异常综合征患者和20-40%的AML患者中观察到应答。在欧盟，这些药物被批准用于新诊断的AML或不适合移植的继发性AML患者，但单药治疗实体肿瘤的疗效并没有令人信服的证据。

与此同时，尽管TET2、IDH1和IDH2突变导致DNA高甲基化，但DNMT抑制剂在此背景下的活性并不像预期的、有效的靶向治疗那样显著，而且不清楚低甲基化是否介导反应。此外，与所有表观遗传疗法一样，活性并不局限于携带突变的癌症，也可能是因为一般机制，如DNA损伤促进细胞死亡。

两种针对IDH1和IDH2的药物经FDA快速优先审查后获得批准，并指定为孤儿药，分别为针对IDH1的ivosidenib和针对IDH2的enasidenib。虽然这两个药都表现出不错的疗效，但不幸的是，在使用一年后，大部分患者出现了抗药性。

异常的组蛋白乙酰化作用

组蛋白乙酰化水平由erasers——HDACs和writers——HAT调节。HDAC可以分为四大类：I、IIa、IIb和IV，每一种都能被HDAC抑制剂作用。脱乙酰酶的过度表达导致组蛋白乙酰化减少，染色质封闭以及基因表达减少。与上述表观遗传蛋白中的致病突变不同，HDACs很少发生突变，与之相反，HAT的突变是较为常见的。

如今，4种HDAC抑制剂——vorinostat、romidepin、belinostat和panobinostat已获得FDA批准，第5种是chidamide，也已经在中国获得监管批准。全局乙酰化是HDAC抑制剂抑制剂的效果，这也意味着HDAC抑制剂的靶向性并不会特别精准。

美国威尔·康奈尔医学院的癌症研究员Ari Melnick说道：“总的来说，我对这些化合物的印象是，它们有些没有选择性，而且对有细胞毒性。”

新一代的表观遗传癌症药物

组蛋白尾部赖氨酸的甲基化，可以导致基因沉默，并已知与癌症有关。一些组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMT)被发现参与了肿瘤的发生，包括EZH2、NSD2、SETD2和DOT1L。其中，EZH2的功能获得突变已经被报道，特别是在滤泡性淋巴瘤中。

近年来，许多制药公司也瞄准EZH2这一靶点设计相应的表观遗传癌症药物。值得注意的是，Epizyme公司开发的EZH2抑制剂——Tazverik更是在半年不到的时间内连续两次获得FDA批准，用于治疗晚期上皮样肉瘤(ES)以及复杂或难治性滤泡性淋巴瘤。

8月5日，Nature Biotechnology以题为：《Histone-writer cancer drugs enter center stage》的文章[3]对其进行报道。 

Tazverik通过抑制EZH2发挥作用，EZH2基因编码一种组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶，EZH2的甲基化活性促进异染色质的形成从而介导基因沉默，是PRC2复合物的组分之一。EZH2的突变或者过表达与多种类型癌症相关，如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌等。

EZH2抑制剂的治疗原理

在Tazverik治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期试验[4]中，45例EZH2突变患者中有31例对Tazverik有客观反应，而54例EZH2非突变患者中也有19例对Tazverik有反应。此外，EZH2突变肿瘤患者的反应持续了约一年，反应率高于此前批准的、用于治疗该癌症的两种PI3K激酶抑制剂，且毒性显著降低。

对此，Ari Melnick说道：“这些功效表明着Tazverik是有治疗作用的，实际上，在那个阶段，药物是很难对病人产生强烈的影响。”

总结：经验教训和前进方向

在2020年，尽管有9种已批准的表观遗传药物，但癌症表观遗传治疗的研究仍在继续进行。表观遗传学已经创立快50年，其重要性也被人们所发掘，正逐渐成为生物、医学领域的研究热点。

表观遗传改变是癌症中最常见的畸变之一，它们可能早于基础突变，也可能晚出现并驱动肿瘤克隆亚群的发生，了解这些改变的相互作用可以帮助我们更好地攻克癌症。

但值得注意的是，目前的表观遗传癌症疗法，包括DNMT、HDAC和EZH2 抑制剂，有时对突变型和野生型基因都有活性，这意味着这些药物的特异性并不强，可能会带来强烈的毒副作用。

因此，本综述的作者Susan E. Bates博士表示：“与其投资扩大现有疗法的适应症，我们应该更深入地了解表观遗传机制，以开发更好的治疗方法。”

参考文献

[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1805035

[2] Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;363:2424-33.

[3] Garber, K. Histone-writer cancer drugs enter center stage. Nat Biotechnol 38, 909–912 (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0621-1.

[4] Kim, K., Roberts, C. Targeting EZH2 in cancer. Nat Med 22, 128–134 (2016). https://doi.org/10.1038/nm.4036.