摘要
丙型肝炎病毒（HCV）与乙型肝炎病毒（HBV）共感染在任一病毒流行国家都存在，且存在胃肠外传播的风险。前期有研究表明，HCV/HBV合并感染的患者肝脏疾病进展的风险高，应当积极治疗。前期研究推荐对HCV RNA阳性的合并感染患者使用聚乙二醇干扰素α(pegIFN-α)联合利巴韦林抗病毒治疗，而近期有研究和试验建议在合并感染患者中使用直接抗病毒药物(DAA)清除HCV。与pegIFN治疗的患者相比，DAA治愈HCV的患者HBV重新激活的风险更高，发病更早。HBV重新激活的机制是一个值得关注但尚未解决的谜题，作者最新的研究表明，在HBV合并HCV感染细胞模型中，HBV复制受到抑制；当干扰素（IFN）信号被阻断时，对HBV的抑制作用减弱。体内实验表明，HCV感染可降低HBV复制水平，但当DAA治疗清除HCV后，HBV载量会发生反弹，并伴有肝脏IFN应答减弱。过去20年的研究在治疗HCV/HBV合并感染方面取得了重大成就，在未来的临床实践中，应采取措施减少或防止HBV在HCV治愈后的重新激活。
前言
在乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）流行的国家，患者面临着同时感染这两种病毒的风险。HCV/HBV合并感染患者发生肝硬化（LC）和肝细胞癌（HCC）的风险通常高于单一病毒感染患者。因此，HCV/HBV合并感染的患者需要进行定期监测和积极的抗病毒治疗。
既往临床试验提示聚乙二醇干扰素α（pegIFN-α）联合利巴韦林（RBV）可以有效清除HCV/HBV合并感染患者体内的HCV，然而该方案可能不适合失代偿性肝硬化或合并其他禁忌症的患者。在针对HCV的直接抗病毒药物（DAA）出现之前，存在干扰素（IFN）禁忌症的合并感染患者可选择的治疗策略非常有限。基于DAA的治疗策略适应症更加广泛，且能提高单一HCV感染患者的病毒清除率，不仅安全性高，而且比以IFN为基础的治疗方法更有效，填补了合并感染患者治疗的空白。近期在台湾地区开展的多中心研究表明，1型或2型HCV感染的合并感染患者中，接受12周索非布韦/雷迪帕韦治疗的HCV持续病毒学应答（SVR）率很高（100%）。
美国FDA多年前就已经指出，丙肝患者经pegIFN或DAA治愈后，可能会发生HBV重新激活，而DAA治疗患者的HBV重新激活的风险更高、发病更早。作者的试验数据显示，73%的患者在DAA治疗12周时和治疗后的108周的随访时间内发生了HBV再激活。在治疗期间发生再激活的风险最高，12%的HBV再激活患者出现有临床症状的活动性肝炎，需要抗HBV治疗。此外，隐匿性HBV感染（OBI）患者（抗-HBc阳性、HBsAg阴性）也可发生HBV再激活。
目前，HCV治愈后HBV重新激活的机制仍然是有待探索的问题。作者最新的研究证明，在体外阻断IFN信号可减弱对HBV的抑制作用。临床上，HCV重叠感染可减轻HBV病毒血症，但在DAA清除HCV后HBV载量会出现反弹，并伴有肝脏IFN应答降低。如何预防HCV治愈后HBV再激活是一个亟待解决的临床问题。EASL（欧洲肝脏研究协会）、AASLD（美国肝脏疾病研究协会）或APASL（亚太肝脏研究协会）关于预防合并感染患者的HBV再激活的建议存在差异，侧面反映了关键的支持性证据缺乏。本文将回顾近期关于HCV/HBV合并感染患者的临床结局和治疗策略的最新进展，重点介绍HBV再激活的风险及其机制。
1 HCV/HBV合并感染患者的临床结局和预测因素
此前，台湾地区的一项基于社区的长期研究证实HCV/HBV联合感染对HCC累积发生率有影响。作者最近基于医院的队列研究也证实了HCV/HBV合并感染对肝脏疾病进展的不良影响。在10年的随访中，111名合并感染患者发生HCC和肝硬化的风险高于111名HBV单一感染患者，风险比分别为3.6和2.5。
FIB-4指数被广泛用于评估慢性丙型肝炎（CHC）患者的肝纤维化分期和临床结果。为了检验FIB-4指数在HCV/HBV合并感染患者中的价值，作者对152例慢性HCV/HBV合并感染的非肝硬化患者（其中56例接受pegIFN/RBV治疗，96例未接受治疗）进行了回顾性分析。结果显示，只有达到SVR的治疗组FIB-4指数下降；治疗组基线FIB-4指数高与LC和HCC的高风险独立相关。提示治疗前FIB-4升高的合并感染的患者后续更容易发生肝病进展，应密切监测HCV治愈后的情况。
为了阐明OBI在肝脏疾病进展的作用，作者在183名HCV感染活跃期（血清HCV RNA阳性）和OBI（抗-HBc阳性、HBsAg阴性）患者中探究了总抗-HBcAg（抗-HBc）作为OBI替代性标志物的可行性（OBI的诊断经过了灵敏的商业试验鉴定）。结果表明，183例HCV活动性感染患者中有56例（30.60%）存在OBI。多因素分析中，OBI与患者的不良临床结局无关。作者的研究结果也提示，OBI可能不会导致慢性HCV感染者的不良结局。
综上，近期的研究已经达成了共识，即显性HBV合并感染可能会加速HCV相关肝病的疾病进展，而OBI则不能。FIB-4指数可预测DAA治疗的慢性丙肝患者的不良临床结局。
2 HCV/HBV合并感染治疗：PegIFN联合RBV
作者前期的数据证实了pegIFN 联合RBV治疗合并感染且处于活跃期的CHC患者的有效性。一项5年前的前瞻性随访研究证实，HCV/HBV合并感染患者HCV清除具有持续性，这提示应用pegIFN-α联合RBV治疗HCV时，持续病毒学应答良好且不受HBV合并感染的影响。除了治愈HCV感染，基于pegIFN的治疗还可能有助于控制HCV/HBV合并感染患者的慢性HBV感染。在治疗后的5年随访中，合并感染患者的HBsAg血清年清除率为5.4%。另一项研究调查了192名HCV/HBV合并感染患者接受HCV治疗后的情况，发现有67名患者（34.9%）发生了HBsAg血清清除，年清除率约为5.7%。此外，治疗前HBV DNA水平为300 IU/mL可作为患者预后的独立预测因子。作者还分析了台湾地区的数据库并进行了病例对照研究，结果显示pegIFN联合RBV治疗合并感染患者确实降低了HCC发展的风险和肝脏相关的死亡率。
3 基于DAA的治疗策略
DAA方案被证明是一种简单、省时、有效且耐受良好的抗HCV治疗策略，但有些问题仍需探讨。首先，在HCV RNA的血清清除率方面，基于DAA的疗效是否比pegIFN联合RBV更高；其次，在治疗合并感染患者时，HBV感染是否会影响患者对DAA治疗的应答。此外，了解血清HCV RNA清除后HBV再激活发生的风险和时间也非常重要。为了回答这些问题，作者在台湾地区进行了一项多中心研究，使用索菲布韦/雷迪帕韦治疗了111名HCV/HBV合并感染患者（61%为1型HCV感染，39%为2型HCV感染；16%存在代偿期肝硬化）。所有患者（108/108）均获得了SVR，且在DAA治疗结束后的108周随访中持续维持SVR。研究数据表明，DAA方案（索菲布韦/雷迪帕韦治疗12周）可有效治疗HCV/HBV合并感染患者，同时HBV感染并不影响治疗效果。
与HCV感染的治疗应答不同，合并HBV感染患者的临床结局仍不清楚。一项研究随访了79例接受DAA（13例同时接受抗HBV药物[NUC]治疗）的HCV/HBV共感染患者的HBsAg和HBV DNA水平。结果显示，在接受DAA治疗的HCV/HBV共感染患者中，治疗前HBsAg滴度较低者HBV血清清除率更高，同时HBV再激活的风险也较低。值得注意的是，严重的HBV相关临床再激活可发生在未接受NUC治疗的患者中。79例患者中有6例出现了HBV再激活，其中4例患者合并了肝硬化，最终有3例发展为HBV再激活相关的肝衰竭。该研究结果强烈提示，对合并感染的HCV患者进行DAA治疗前，应考虑预防性抗HBV治疗。
近期的一项研究探讨了DAA清除HCV是否可以改善合并感染患者的临床结局。在基线存在显著肝纤维化的情况下（FIB-4评分为1.46~3.25），151例HCV/HBV合并感染患者的肝硬化发病率为49.3/1000人-年，单一HCV感染患者的肝硬化发病率为18.2/1000人-年（P = 0.03）。HBV/HCV合并感染患者的肝硬化风险高于单一HCV感染患者，但实现SVR的合并感染患者发生肝硬化风险低于单一HCV感染者（HR:0.52；95%CI：0.42~0.63）。
4 DAA时代下HCV治愈后HBV再激活风险管理
合并感染患者在抗HCV治疗期间可出现HBV再激活。作者前期的数据显示，pegIFN联合RBV治疗合并感染患者，治疗前血清HBV DNA水平较低的患者中有61.8%会在IFN治疗期间或治疗结束后发生HBV再激活。一项早期的系统综述和荟萃分析比较了HCV/HBV合并感染者接受IFN和DAA治疗的HBV再激活发生率。在CHC合并HBV感染的患者（n = 779）中，接受基于IFN治疗（14.5%，P < 0.001）和DAAs治疗（12.2%，P = 0.03）患者的HBV再激活发生率相近。但是，与接受IFN治疗的患者相比，使用DAAs治疗的患者发生HBV再激活的时间更早；同时，接受DAA治疗的患者因HBV再激活导致肝炎发生的风险也更高（12.2% vs. 0%）。
为了阐明DAA治疗期间和之后HBV再激活的发生风险和时间特征，作者在治疗结束后108周内对患者的HBV病毒学参数进行了前瞻性随访，结果发现，111例合并感染患者中有81例（73%）出现了HBV再激活，随访第12周之前发生率最高（86%，70/81）。此外，111例患者中有10例(9%)出现了临床再激活，且发生时间相对较晚（其中4例发生在12~48周）。大多数患者HBV病毒激活无伴随症状，但有一小部分人需要抗HBV治疗。需要注意的是，在治疗结束3个月后仍然可能发生HBV临床再激活。
据其他研究报道，DAA治疗的HBsAg阳性患者HBV再激活（定义为血清HBV DNA升高>1 log10 IU/mL）的风险约25% ~ 87.5%（平均 41.1%），进一步证实了合并感染患者HBV重新激活的风险很高。通过定期监测血清HBV DNA并在HBV重新激活时及时给予抗HBV药物NUC进行治疗，可以降低严重活动性肝炎的发生率。
5 病毒相互作用：重点研究HBV重新激活的机制
虽然HBV和HCV都是嗜肝病毒，复制主要发生在肝细胞，但这两种病毒在急性和慢性感染后的免疫应答方面存在显著差异。在HBV流行地区，大多数HCV/HBV合并感染患者的血清HCV RNA水平与单一HCV感染患者相近，但其血清HBV DNA水平低于慢性HBV单一感染患者，表明两种病毒之间的相互作用可能以HCV对HBV的抑制为主。由于HCV治愈后经常出现与HBV再激活相关的问题，了解HCV与HBV之间的相互作用可能有利于预防或治疗策略的发展。
最近的一项研究探索了HCV/HBV共感染对循环T滤泡辅助细胞（Tfh）分布和HCV中和抗体反应的影响，共纳入83例单HCV感染患者和78例HVC/HBV合并感染患者。结果显示，与单一HCV感染相比，HBV/HCV合并感染组的HCV中和抗体反应明显更低，循环Th1样Tfh细胞数量也更少。这两种病毒之间的免疫相互作用的临床意义有待进一步研究。
为了探索病毒相互作用和诱导HBV发生再激活的分子机制，作者近期将重点放在病毒学上，并在体外和体内分别进行了研究。在细胞培养体系和人源化小鼠中，HCV共感染均可抑制HBV的复制。在体外，IFN信号被阻断后对HBV的抑制作用减弱。在体内，HBV病毒血症在合并HCV感染后被抑制，但在DAA治疗清除HCV后又出现了反弹，同时伴有肝脏IFN应答降低。通过分析合并感染患者的血样发现，干扰素刺激基因产物包括C-X-C基序趋化因子10 （CXCL10）、C-C基序趋化因子配体5 （CCL5）和ALT等，对HCV清除后HBV再激活发生具有预测价值。综上所述，作者的研究表明，HBV再激活是HCV清除后肝脏IFN应答减弱的结果，并且确定了可预测接受DAA治疗的合并感染患者发生HBV再激活风险的血清学标志物。
另一项研究探讨了DAA治疗清除HCV后，合并感染患者发生HBV再激活的可能机制。Murai等人检测了HCV/HBV合并感染患者的RIG-I样解旋酶（RLH）途径的激活以及HBV和HCV在原代人肝细胞中的相互作用。研究发现HCV感染激活RLH通路并抑制了HBV复制。DAA治愈HCV感染后，小鼠RLH通路下调，HBV复制上调。以上研究提示，RLH通路下调可能参与了HCV清除后HBV复制增强过程。
简言之，近期研究为HCV和HBV在体内和体外的相互作用提供了证据，并部分解释了HBV在HCV清除后重新激活的原因。然而，还需要更多的研究来充分阐明这些问题。
6 关于治疗HCV/HBV合并感染患者的最新国际指南
2018年EASL指南建议可以使用与HCV单一感染患者相同的抗HCV方案来治疗HCV/HBV合并感染的患者。对于HBsAg阳性的合并感染患者，建议在DAA治疗开始前至治疗后12周进行预防性NUC治疗（表1），停止抗HBV治疗后应继续监测HBV活性。2019年的APASL指南建议，对于这些合并感染的患者，在治疗后24周内应密切关注是否存在HBV重新激活（表1）。所有指南都明确指出，如果采用不包含IFN的治疗方案，应密切监测HBV感染状况，因为DAA对HBV复制没有直接或通过免疫调节的抑制作用。如有临床需要，应及时进行抗HBV治疗（表2）。
表1 使用DAA治疗的慢丙肝HCV/HBV合并感染患者
HBV再激活管理国际指南
表2 HCV/HBV合并感染患者的治疗策略
讨论
HCV和HBV在肝脏中相互作用的具体机制目前尚未完全阐明，探究二者的相互作用将有助于开发更有效的抗病毒治疗策略，预防DAA清除HCV后的HBV再激活。近期的临床试验和长期随访证实了DAA在HCV/HBV合并感染患者治疗中的价值，但DAAs治疗HCV感染的长期效益有待进一步的随访研究。而对于活动性CHB患者，还需更多的研究来确定同时治疗两种病毒的最佳方案。
文献来源：Shih Y F, Liu C J. Hepatitis C Virus and Hepatitis B Virus Co-Infection[J]. Viruses, 2020, 12(7).
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