骨转移、肝转移、三阴性乳腺癌，范蕾教授、王磊苹教授、李纲教授为您解疑答惑
编者按 ：乳腺癌患者发生骨转移和内脏转移的比例较高，在《肿瘤瞭望》的采访中，复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授、王磊苹教授为大家介绍骨转移、肝转移的治疗要点。三阴性乳腺癌的治疗依然棘手，我们邀请了复旦大学附属肿瘤医院闵行分院李纲教授介绍三阴性乳腺癌研究的最新进展。 对于伴有骨转移的晚期乳腺癌患者，特别是占比70%的HR阳性乳腺癌患者，目前有哪些对生存期有益的治疗方案？
骨是乳腺癌最常见转移部位，大概65%~75%晚期乳腺患者会伴有骨转移，这种现象与乳腺癌治疗疗效好、生存时间长密不可分。相比于三阴性和HER2阳性乳腺癌，HR阳性晚期乳腺癌发生单纯骨转移的比例更高，合并内脏转移的比例更低，疾病进展相对较慢，患者的总体预后也更好。 对于已经发生骨转移的HR阳性的乳腺癌，总体治疗原则是首选内分泌治疗，既往采取单纯内分泌药物治疗，当下随着CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中数据的不断更新，HR阳性患者一线、二线更推荐采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。PALOMA-2研究已证实，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌疗效确切，骨转移亚组PFS达36.2个月。 对于存在骨转移的乳腺癌患者，应采取哪些措施来降低对患者生活质量的危害？
骨骼为乳腺癌常见转移部位，发生骨转移后，乳腺癌患者会出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列骨相关事件，这些事件的发生会严重影响患者的生活质量，甚至导致死亡率增加。 乳腺癌骨转移治疗的基本原则是以分子分型为导向的全身抗肿瘤治疗，根据肿瘤是HR阳性、HER2阳性还是三阴性乳腺癌，可采取内分泌治疗、分子靶向治疗、化疗等不同的治疗选择。结合患者的骨转移部位，采取局部治疗也有助于改善症状，比如放疗有助于快速缓解骨疼痛，增进骨质的修复；骨转移部位的外科治疗往往起到辅助固定作用，改善骨骼承重。此外，长期规律的使用骨改良药物也非常必要，双膦酸盐和地诺单抗（后者国内还未上市）可抑制破骨细胞活性，促进骨的重塑。 综合以上治疗方式，我们可以更好的改善骨转移患者的生存以及生活质量。 肿瘤治疗强调MDT，请分享一些乳腺癌骨转移的MDT管理经验
乳腺癌骨转移的治疗非常强调MDT合作，骨转移病灶的再次活检诊断，需要病理科、介入科、骨科医生的参与；疗效评估需要放射科专家加入；综合治疗强调乳腺癌外科和内科的协作；患者的骨痛及骨的承重问题需要放疗科、骨脊柱外科的配合。乳腺癌骨转移需要以乳腺科医生为主导，多学科配合，为患者决策治疗方案。 骨转移的治疗应强调多学科的优势整合，根据患者的个体情况制定治疗方案。我们医院已经建立了专门的乳腺癌MDT门诊，邵志敏教授带领MDT专家团队，融合乳腺外科、化疗、放疗、影像科、骨科等技术，对骨转移进行诊断以及局部和全身的治疗干预。相信未来全国范围内会建设更多的MDT门诊，在没有建设门诊之前，每位医生对骨转移的诊疗都应具有MDT的思维。 请您谈一谈乳腺癌患者出现肝转移的比例，以及乳腺癌肝转移患者的生存数据?
乳腺癌发生肝转移的概率很高，仅次于骨转移和肺转移，具体数据在各个中心的报道不完全一样；肝转移有明显的分型差异，不同的分子分型的乳腺癌发生肝转移的概率不相同，2010年JCO杂志发表的一篇文章提供了英国3700多例乳腺癌病人的肝转移情况，通过结合15年随访数据以及基因芯片和免疫组化结果，肝转移的发生概率为7.9%~23.3%，发生率最低的是Luminal A型和Basal-like型，其次是Luminal B型和非Basal-like三阴性乳腺癌，发生率最高的是Luminal HER2阳性和HER2-enrich型。我们科室通过调取美国SEER数据库的30多万例患者资料开展了相关研究，以HR阳性、HER2阴性乳腺癌的肝转移概率作为基准，数据为1，三阴性乳腺癌的数据为2，Luminal HER2阳性大致是3， HR阴性、HER2阳性乳腺癌为5。除此之外，年龄以及肿瘤病理分级也和肝转移的发生率相关，40岁以下患者发生肝转移的概率明显要比其他年龄段更高，随着年龄增长肝转移的发生率有所下降。 乳腺癌肝转移的生存数据整体差于肺转移和骨转移，既往报道显示5年总生存（OS）率在8.5%左右。上述基于美国SEER数据库的研究发现，中位OS在20个月左右；我们医院也调查了本院1700多例肝转移患者，中位OS在27个月左右。不同分型的患者的预后不同，Luminal HER2阳性型患者的预后最好，中位OS大约38个月，抗HER2靶向治疗功不可没；三阴性患者的中位OS比较短，美国的数据是9个月左右，我们中心的数据超过15个月，因为我们有一整套治疗手段。乳腺癌转移的首发部位、以及肝转移以外的其他转移瘤数量也对生存有影响，如果肿瘤转移首发在肝脏，相比首发在其他部位，患者的生存期更短。 首先是抗肿瘤治疗，以全身治疗为主，局部治疗为辅。根据病人的分子分型，HER2阳性患者应重视靶向治疗，对于HR阳性乳腺癌肝转移，尽量给予内分泌治疗的机会，在内分泌治疗不适用或无效的情况下，化疗也是极其重要的，有助于延长患者的生存时间。 对于HR阳性、伴有症状的肝转移乳腺癌患者，能否请您介绍一下内分泌治疗的应用和疗效？
对于有症状的乳腺癌肝转移，要分清楚是哪种症状，症状的程度以及导致症状的原因。如果是HR阳性型，尽量提供内分泌治疗的机会，并非出现肝转移就不能接受内分泌或内分泌联合靶向治疗，除非患者出现内脏危象、快速进展或内分泌治疗耐药。内脏危象是指危重的内脏转移，需快速有效治疗来控制疾病进展，否则会危及生命。 此外，在使用内分泌治疗或靶向联合内分泌治疗时，应该增加检测密度，重视对症处理。如果发现目前使用的治疗方案无效，需要尽快调整为有效方案，以避免造成错失治疗机会的遗憾。 在疗效方面，在一、二线治疗中，在传统内分泌治疗基础上加上CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂，这种内分泌联合靶向方案的肿瘤缩小率和疾病控制时间可媲美甚至优于化疗，患者的PFS获益有望转化为生存时间的延长，而且患者耐受性更好。 目前乳腺癌治疗已进入以分子分型为基础的分类治疗时代，其中激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌的治疗通路比较明确，而三阴性乳腺癌（TNBC）因雌激素受体、孕激素受体和HER2三个主要治疗靶点均为阴性而被称为“三阴”，约占所有乳腺癌的15%左右，是一组异质性的疾病，尚无内分泌及靶向治疗方案，临床表现为侵袭性最强，易复发转移、结局差特点，缺乏可精准打击的“靶点”，依然是“最毒、最凶险”的乳腺癌，尽管对化疗有一定的敏感性，然而经过常规化疗后预后仍较差，文献报道III~IV期患者的5年生存率仅13%，仍需进一步探讨精准治疗的方案。 根据全基因组分析，TNBC可至少细分为6种分子亚型：基底样1型（BL1）、基底样2型（BL2）、免疫调节型（IM）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）和管腔雄激素受体型（LAR），邵志敏教授的团队在国际上首次提出了“复旦分型”：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型四大类，并设置了4个在临床上常用的免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），临床上只需通过对这4个‘标签’进行检测就可以快速得出分型结果。基于精准的分型方法，指导后续相应的精准治疗。 近些年，针对三阴性乳腺癌的分子机制开展了进一步的探索，致力于发现潜在的药物靶点，目前主要集中在基于DNA损伤修复的分子靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗、针对PARP通路的靶向治疗以及PD-1免疫治疗等方面的探索。除了基础化疗以外，靶向和免疫治疗的研究正在火热开展中，近期的2020 ASCO会议也发布了多项重要成果。 2020 ASCO汇报了多项三阴性乳腺癌领域的研究，三阴性乳腺癌的治疗有无取得新的突破？
在早期三阴性乳腺癌方面，在以蒽环联合紫杉类药物为基础的标准辅助治疗方案中，和以往FINXX，CREATE-X，GEICAM/CIBOMA，CBCSG-10研究术后卡培他滨强化治疗不同，一项由中山大学肿瘤防治中心王曦教授口头报告的SYSUCC-001研究结果显示，可手术三阴性乳腺癌标准治疗后，1年卡培他滨组节拍治疗（650mg/m2 TNBC新辅助治疗的标准方案是基于蒽环-紫杉的方案，NeoCART研究探索铂类的加入是否能提升pCR率。无论是在总人群还是不同淋巴结状态或是肿瘤分期的亚组，多西他赛+卡铂方案较标准的EC-T显示出更高的pCR率；提示TCb方案有希望成为TNBC新辅助治疗新的选择。 在晚期三阴性乳腺癌的报道中，美国耶鲁大学医学院开展的三阴性乳腺癌队列II期研究发布初步数据，这项研究探讨了VEGF受体抑制剂西地尼布联合PARP抑制剂奥拉帕尼的抗肿瘤效果，总体客观缓解率为14％，中位缓解时间达2个月，疾病控制率为81％，治疗开始时及时使用降压药能够控制不良事件的产生。 KEYNOTE-355研究提示化疗基础上联合帕博利珠单抗可为PD-L1表达CPS≥10的TNBC患者带来显著PFS获益。 SWOG S1416研究纳入转移性TNBC或gBRCA1/2相关晚期乳腺癌患者，所有患者接受中心gBRCA突变检测，使用多种生物标志物*的组合将BRCA野生型患者分成BRCA表型和非BRCA表型患者，显示BRCA-like组的患者使用维利帕尼可显著改善PFS。 KEYLYNK-009 II/III期开放性临床研究探讨了靶向和免疫的联合治疗策略，患者接受6个周期的诱导疗法，每3周派姆单抗和卡铂联合吉西他滨，经过诱导治疗后的患者将分为两组，研究组接受每3周派姆单抗200mg及每日两次300mg的奥拉帕尼治疗，对照组延用之前的诱导治疗方案。这项研究在免疫治疗基础上开展了不同形式的联合。 总之，以上研究发现为三阴性乳腺癌治疗提供有意义的参考。随着对三阴性乳腺癌相关分子机制研究越来越深入，新药研发的迅速进展，除了针对单药应用的研究，研究人员也将有效的靶向药物、免疫药物、化疗药物进行不同形式的联合使用，以期为患者探索个体化方案。除了化疗作为基础治疗，越来越多的靶向和免疫治疗药物在三阴性乳腺癌治疗中展现了良好的应用前景。 近年来三阴性乳腺癌常规化疗之外，免疫治疗、靶向治疗等综合治疗的研究不断进展，今年发布的临床成果中有很多免疫治疗、靶向治疗以及免疫靶向联合治疗的探讨。目前正在研究中的新疗法很多，为了进一步提高疗效，未来应进一步对三阴性乳腺癌进行更精准的分型，对于有条件的患者，基于肿瘤组织或ctDNA基因检测判断，为患者寻找最适合的治疗药物。应继续探索有效的治疗靶点和可用于疗效预测biomarker，这样才能使各种方案在三阴性乳腺癌中有更好的应用前景，以及指导靶向、免疫治疗，优选辅助强化治疗的方案。我们相信三阴性乳腺癌的治疗和预后将会逐步得到改善。就像邵志敏教授团队在“FUTURE（未来）”的“伞形”研究中所说：“让越来越多患者从山穷水尽到柳暗花明”。 复旦大学附属肿瘤医院
乳腺外科 副主任医师复旦大学肿瘤学博士
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 副主任医师
哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会委员
上海女医师协会科普委员会委员
主持及参与国家级及上海市级基金多项
OncoImmunology、BCRT等杂志审稿人
发表英文论文20余篇，第一作者文章10余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》等
博士，副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 主诊医师
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
中国研究性医院乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会青年委员
中国抗癌协会药物临床研究委员会青年委员
中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南》全国巡讲团成员
曾连续4年获得复旦肿瘤医院年度临床能力考核第一名
发表SCI论文30余篇，以第一作者或通讯作者发表8篇
2012年礼来乳腺癌高峰论坛暨中青年演讲大赛冠军
2016年中国抗癌协会乳腺肿瘤菁英辩论赛全国冠军
复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科副主任 乳腺专业组主诊医师
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会 委员
中国医师协会中西医结合分会肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会乳腺专业委员会 委员
上海市抗癌协会脑转移专业委员会 委员
上海市中西医结合乳腺癌专业委员会 委员
上海市医学会疼痛学专科分会委员会 委员
上海市医学会肿瘤专科分会市郊肿瘤协作组成员
上海市闵行区医学会肿瘤专科分会副主任委员
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