中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
来源：中国实用内科杂志
作者：柳亚慧，时国朝
作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院
引用本文：柳亚慧,时国朝. 支气管哮喘的精准治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(5): 371-376.
时国朝，主任医师、教授、博士生导师。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主任。研究领域包括慢性气道疾病、肺血管疾病、肺结核等疾病的基础和临床研究。获国家重大专项子课题1项，国家自然基金面上项目4项，上海市科委、教委和卫健委重大、重点课题多项。第一作者或通讯作者在AJRCCM、JACI、ERJ、Front Immunol、JBC发表SCI论文30余篇，第一完成人获上海市医学科技二等奖，副主编《实用临床呼吸病病学》等医学专著。
支气管哮喘（简称哮喘）是最常见的慢性气道疾病之一，全球范围内罹患哮喘的总人数已达3亿以上［1］，我国哮喘患病率仍逐年上升［2］。黄克武等［3］的最新调查显示，中国20岁以上人群哮喘的患病率为4.2%，以此估计中国约有4570万例哮喘患者。目前世界范围内针对哮喘的治疗基本以吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）为主，联合应用支气管舒张剂等，但是这种治疗方式未考虑到哮喘的不同表型与内型，相当部分患者仍达不到哮喘的完全控制甚至部分控制。“全国城区哮喘患者控制现状和疾病认知程度的调查”和“我国城区哮喘急性发作住院患者费用及相关情况的回顾性调查”显示我国2016年城区哮喘总体控制率为28.5%，哮喘发作急诊就诊率为22.3%［4］。
哮喘控制不佳的原因除了患者依从性差、呼吸道感染、环境暴露、药物诱发等，还有一个非常重要的原因——不同的患者，其临床特征（表型）和内在发病机制（内型）并不完全一致，用一种治疗方式（ICS联合长效支气管舒张剂）不一定适合每一位患者。由此，在哮喘发病机制日益明朗的今天，人们越来越关注哮喘的精准治疗。从医学发展之初，个体化管理和治疗每一位患者是医学事业的不懈追求，而精准治疗恰恰迎合这一需求。
1 定义
精准医学（precision medicine）指的是根据发病机制（内型，endotypes）的差异来定制疾病的预防和治疗方法，做到在正确的时间用正确的方式治疗正确的人［5］。精准医学的目的就是实现个体化治疗，与之对应的则是千篇一律的治疗方法（one-sizefitsall）［5］。在第一种靶向针对免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）的生物制剂奥马珠单抗（Omalizumab）上市之后，近年来针对哮喘的新型生物靶向制剂不断上市或者进入临床试验，这一切都标志着哮喘患者管理新时代——“精准医学时代”的开始。
2 免疫发病机制与精准医学
对哮喘发病机制的研究为实现哮喘的精准治疗奠定了基础，尤其是某些炎症途径被证实与哮喘的内型息息相关。现在认为，免疫细胞与结构细胞相互影响，固有免疫与获得性免疫系统均参与了哮喘的发病。不同免疫途径之间复杂的相互作用导致了所谓不同“内型”哮喘的异质性表现。相当一部分患者是暴露于过敏原诱发的“经典”过敏性哮喘，其血清中IgE和细胞因子如白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）、白细胞介素5（interleukin 5，IL-5）和白细胞介素13（interleukin 13，IL-13）的水平升高；另有重度哮喘患者通常不伴有过敏症，存在慢性鼻窦炎伴鼻息肉，血嗜酸性粒细胞计数增加，IL-5和IL-13水平亦出现增加。还有部分重度哮喘患者表现为中性粒细胞性气道炎症，常反复气道感染，与吸烟或身体质量指数（body mass index，BMI）较高相关，在这些患者中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）和白细胞介素17（interleukin 17，IL-17）相关的炎症途径是研究最多的。气道上皮细胞作为气道防御的第一线，在受到外界刺激如病毒、细菌、真菌、污染物、吸烟等后，可产生上皮细胞来源的因子如胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、白细胞介素25（interleukin 25，IL-25）和白细胞介素33（interleukin 33，IL-33），这些上皮来源的细胞因子与哮喘的发生与急性发作密切相关。除气道炎症外，哮喘患者不可避免地出现气道重塑。气道重塑主要以上皮化生，黏液分泌增加和气道平滑肌增生为特征。部分哮喘患者气道炎症并不明显，尽管应用大剂量ICS和长效支气管扩张药，但哮喘仍无法控制，这一类患者可尝试支气管热成型术（bronchial thermoplasty，BT）。
我们依据哮喘的不同内型，综述已批准上市或正在进行临床试验的靶向制剂和治疗方法。
3 靶向治疗分类
3.1 抗IgE治疗 哮喘的第一个靶向制剂是奥马珠单抗（Omalizumab）［6］，这是一种抗IgE单克隆抗体，用于治疗重度过敏性哮喘。该药物可竞争性地与IgE结合，阻断其与下游受体的结合。由于IgE阻断，嗜酸性粒细胞凋亡增加，嗜碱性粒细胞和肥大细胞IgE受体减少，由此减少了炎性介质的释放，最终实现了气道炎症的减轻；另一方面，抑制IgE可以减少气道上皮和平滑肌细胞释放的生长因子来缓解气道重塑［7］；抗IgE可以抑制T细胞成熟，并减少浆细胞IgE的产生［8］。奥马珠单抗上市已达十余年，研究表明奥马珠单抗可以降低重度过敏性哮喘患者急性加重的频率，改善患者的整体生活质量［6］。奥马珠单抗的当前临床适应证是6岁以上的重症哮喘患者，伴血清IgE水平升高（≥30 kU/L）及过敏史。研究表明将治疗时间从4周延长至16周，奥马珠单抗治疗有效的患者几乎翻倍（从38%增长至64%）；与安慰剂组相比，在连续1年的随访中长期奥马珠单抗治疗患者（≥5年）显示出其预防哮喘急性发作的持久性。因此现在建议必须进行至少4个月的治疗试验来评估患者给药的益处。
3.2 抗IL-5治疗 IL-5在以2型反应主导的哮喘中发挥关键作用，它参与维持嗜酸性粒细胞气道炎症。近年来，针对IL-5的靶向制剂已成为重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的治疗选择。
美泊利单抗（Mepolizumab）是一种靶向循环系统中IL-5的单克隆抗体，可诱导嗜酸性粒细胞增殖、成熟和存活的下降［9］，它已被证明可有效预防哮喘加重［10］，提高生活质量［11］，降低口服糖皮质激素（oral corticosteroids，OCS）治疗的需要［12］，并降低随后可能发生的与OCS相关的不良事件的发生风险［13-14］。美泊珠单抗现已被用于治疗血液嗜酸性粒细胞计数≥300×106/L的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，每四周皮下给药，固定剂量为300 mg。
瑞利珠单抗（Reslizumab）是另一种针对IL-5的单克隆抗体，但与美泊利单抗不同，它根据患者的体重静脉给药，剂量可变（100 mg至575 mg）。研究表明，瑞利珠单抗可以降低哮喘患者急性加重的风险，并对他们的整体生活质量产生积极影响［15］。
贝纳利珠单抗（Benralizumab）是靶向IL-5受体α链（IL5-Rα）的单克隆抗体［16］。拮抗IL5-Rα，除了可以抑制IL-5的作用，还可以诱导自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）介导的对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的抗体依赖细胞介导细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［16］。同样在贝纳利珠单抗应用的情况下，患者获益主要包括哮喘急性发作的减少、OCS的使用减少［17-18］，及生活质量的改善［19］。
3.3 抗IL-4和IL-13治疗 IL-4和IL-13与2型气道炎症反应和哮喘的发病有关。早期仅针对IL-13的单克隆抗体（Lebrikizumab和Tralokinumab）未能在减轻哮喘病情恶化方面显示出疗效。尽管靶向单个细胞因子的结果令人失望，但研究显示，靶向IL-4受体α链（IL-4 Rα）可同时阻断IL-4和IL-13信号的下游通路，并获得明确的疗效。度匹鲁单抗（Dupilumab）是靶向IL-4Rα的单克隆抗体，IL-4Rα是促炎性细胞因子IL-4和IL-13共同受体的共有部分。这种双重活性确保了度匹鲁单抗对2型反应细胞因子的抑制作用［20］。该药物目前已被批准用于治疗特应性皮炎，最近美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准其可作为12岁及以上伴嗜酸性粒细胞表型［嗜酸性粒细胞计数≥150×106/L或呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）>25×10-9或口服皮质类固醇依赖的中重度哮喘患者的补充疗法［21］。度匹鲁单抗的临床试验表明，在糖皮质激素依赖型重度哮喘患者中，应用该药物可以减少口服糖皮质激素使用，同时降低了哮喘重度发作率，并增加FEV1［22］。另外，度匹鲁单抗对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyposis，CRSwNP）具有积极作用，使其有望用于治疗合并哮喘和CRSwNP的患者［23］。
度匹鲁单抗是目前唯一获准用于家庭给药的哮喘生物制剂，该药物目前有两种不同的剂量（200 mg和300 mg）可用，每两周皮下注射一次。
3.4 抗TSLP治疗 Tezepelumab是特异性抑制上皮细胞源性的细胞因子TSLP的单克隆抗体，它可以结合TSLP，从而阻断其与受体复合物的相互作用，由此抗原呈递细胞募集到适应性免疫细胞的作用减弱，继而抑制了2型反应［24］。临床试验表明，每四周皮下注射Tezepelumab，1年后哮喘患者血中嗜酸性粒细胞计数、IgE和FeNO均下降［24］。接受Tezepelumab治疗的哮喘患者急性发作次数明显减少，肺功能得到明显改善［24］。这种生物制剂已被FDA批准，但仍未上市。而另外两种上皮源性细胞因子IL-25和IL-33目前尚无上市的靶向制剂。
3.5 Chemoattractant receptor- homologous molecule expressed on Th2 cells（CRTH2） 氟维普兰特（Fevipiprant）是一种可逆的CRTH2选择性竞争性拮抗剂。前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）通过与CRTH2形成复合物可诱导Th2细胞释放促炎性细胞因子，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的募集和脱颗粒；CRTH2也表达在ILC2细胞表面，受到刺激之后也可募集ILC2导致2型反应［25］。这使得氟维普兰特至少在生物学机制上成为治疗2型哮喘的新的靶向制剂。但是刚结束的两项关键性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究以失败告终，与安慰剂相比，氟维普兰特均未能显著改善患者肺功能。另外，正在进行的两项3期临床试验，将评估氟维普兰特对中度至重度哮喘急性发作的疗效，结果将于2020年第一季度发布。
3.6 支气管热成形术（BT） 除前述针对气道炎症的生物制剂外，靶向针对气道重塑的研究也在开展，但进展略显缓慢。目前应用较为成熟的只有支气管热成形术。
气道高反应、支气管平滑肌增生和肥厚是哮喘的病理表现，也是BT靶标组织的突出特征。FDA早在2014年就已批准BT用来改变气道结构从而治疗哮喘这一方法，它适用于重度哮喘患者。BT最重要的临床试验是哮喘干预研究2（Asthma Intervention Research 2，AIR2）试验［26］，该试验表明BT显著改善了患者的生活质量，减轻了哮喘的急性加重。该研究是唯一一个BT的对照试验，并促成FDA批准了这一治疗方法。FDA批准之后，又开展了一项前瞻性开放多中心观察性临床试验，用于评估严重持续性哮喘采取BT在现实世界的短期和长期的安全性与有效性。与前一结果类似，本次试验［27］分析显示BT可以显著降低ICS和OCS的剂量，降低哮喘患者的急性发作频率和住院率。
BT可以通过经支气管镜放置的导管向直径在3~10 mm的气道施加射频能量来起作用。多项基于活检的研究表明这种作用会在气道壁中产生热量，并且优先损伤平滑肌细胞，使它们无法愈合和增生，从而缓解气道周围的平滑肌增生的情况［28-29］。另一项研究显示，BT后患者的黏膜下层和气道平滑肌中神经纤维明显减少，从而可以减弱引起支气管痉挛的神经反射［30］。
对于非过敏性哮喘、寡细胞性哮喘或靶向制剂治疗失败的情况下，可在采取OCS治疗之前考虑BT治疗，因为BT疗程短，依从性更好。成本效益分析表明，与重度哮喘患者高剂量联合疗法或严重的过敏性哮喘患者奥马珠单抗治疗相比，BT获益更高［31-33］，见图1。
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4 靶向治疗的选择
靶向治疗在实际临床应用过程中，首先要正确鉴别重度哮喘，排除可清除的危险因素。然后可将患者分为2型气道炎症和非2型气道炎症。其中，2型气道炎症定义为［外周血嗜酸性粒细胞≥150×106/L，和（或）FeNO≥20×10-9，和（或）诱导痰嗜酸性粒细胞≥2%，和（或）过敏原诱发的哮喘，和（或）需要OCS维持治疗（最低OCS剂量治疗时，血嗜酸性粒细胞和FeNO的检测需至少重复3次）］。
针对2型反应为主的重度哮喘患者，可考虑使用上述生物制剂，具体使用指征及给药途径见表1。
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5 结语
过去十年，立足于气道炎症的免疫机制，哮喘的精准治疗有了长足发展，许多新型生物制剂相继涌现并应用于临床治疗。尽管这些新型生物制剂仍然无法彻底治愈哮喘，但许多哮喘患者从中获益。针对哮喘患者的不同内型，挖掘更灵敏的生物标志物，甄选更合适的生物制剂仍然存在迫切的需求。此外，目前应用的生物制剂以针对高2型反应为主，关于低2型反应和重塑为主的哮喘患者的治疗，目前进展缓慢，需要更多的研究。
参考文献（略）
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