谷丙转氨酶正常的乙肝感染者，要不要抗病毒治疗？怎么判断？

ALT正常的慢性HBV感染一般人群抗病毒治疗策略。

 

慢性乙型肝炎（CHB）是由慢性乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性进展性疾病，如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，疾病最终将进展为肝硬化（LC）、肝衰竭或肝细胞癌（HCC）而导致死亡。对于已经确诊为CHB的患者来说，早期接受治疗，能够达到和正常人一样的生活质量，延缓甚至逆转肝硬化。

目前我国一般人群HBsAg流行率为5%-6%，慢性HBV感染者约7000万例，乙肝患者约为2000万-3000万例，其中大部分为谷丙转氨酶（ALT）正常的患者，约5400万例。那么，对于ALT正常的慢性HBV感染者来说，要不要接受治疗？哪些人群需要治疗？如何治疗？

9月12日，2020年中华医学会肝病学分会学术年会暨青年委员会会议上，来自中国医科大学附属盛的窦晓光教授就ALT正常的慢性HBV感染一般人群抗病毒治疗这一问题进行了精彩的汇报。

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什么是ALT正常的慢性HBV感染者？

过去慢性乙肝的诊断主要关注的是ALT和肝组织炎症，根据《2019版慢性乙型肝炎防治指南》（图1），现临床上诊断慢性肝炎主要关注HBV DNA水平和表面抗原（HBsAg、HBeAg）水平，做到对病毒和表面抗原的精准定量。

图1 慢性HBV感染自然病程分期

人类感染HBV 6个月后，机体对HBV仍没有清除者称为慢性HBV感染。中国慢性HBV感染者中，不都是乙肝患者，大部分是ALT正常的感染者。

那么，如何定义ALT正常慢性HBV感染者呢？ALT正常的感染者包括ALT正常HBeAg阳性（33.7%）和ALT正常HBeAg阴性患者（66.3%）。

现将慢性HBV感染分为3期，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活动性或无症状HBV携带期。由于ALT正常患者的免疫耐受期存在两个灰区（免疫耐受期灰区和免疫控制期灰区，图2），因此ALT正常慢性HBV感染者包括：

血清HBV DNA阳性（＞20 IU/mL），且一年内至少三次检测ALT正常的感染者；

HBeAg阳性CHB（免疫耐受灰区）、免疫耐受HBV携带状态、HBeAg阴性CHB（免疫控制灰区）、非活动HBsAg携带状态都属于ALT正常的慢性HBV感染者。

图2 慢性HBV感染者免疫分区的局限性

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哪些ALT正常的HBV感染者需要治疗？

针对ALT正常的人群，新版抗病毒治疗提出如下建议，存在以下情况之一的ALT正常患者建议进行抗病毒治疗：

（1）肝活检组织穿刺检查提示显著炎症或纤维化（G≥2或S≥2）（A1）；

（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄＞30岁（B1）；

（3）ALT持续正常、年龄＞30岁，建议行肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，发现存在明显肝脏炎症或纤维化（A1）；

（4）HBV相关肝外表现，如HBV相关性肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎等（B1）。

还有一些如下述三类ALT正常人群，由于疾病进程缓慢、治疗效果欠佳，则不建议抗病毒治疗：

（1）免疫耐受期患者：HBeAg阳性、ALT正常、HBV DNA＞2×107IU/mL、无显著炎症或纤维化；

（2）免疫控制期患者：HBeAg阳性、ALT正常、HBV DNA＜2000 IU/mL、HBsAg＜1000 IU/mL、无显著炎症或纤维化；

（3）其他ALT正常的一般人群：HBV DNA阳性、ALT正常、没有上述四种特殊情况的人群。

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如何治疗慢性HBV感染者？

不论是干扰素还是核苷（酸）类似物治疗，治疗前患者的ALT水平是病毒应答最重要的预测因素。

既往研究显示，应用α-干扰素的患者总HBeAg清除率约为33％，而ALT正HBV感染者的病毒学应答率却不足10％。因此，对ALT正常、HBeAg阳性的HBV感染者不考虑进行抗病毒治疗，除非ALT水平持续升高超过3～6个月，否则建议进一步观察。

然而，ALT水平与HBV慢性感染者将来发生肝癌的机会并不一致。有资料显示在ALT正常、HBeAg阳性的HBV感染者中发生肝癌的相对危险度为61%。所以要求应每3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若出现ALT≥2×ULN，且同HBV DNA阳性，可用干扰素或核苷（酸）类似物治疗。

对年龄>40岁，特别是男性或有肝癌家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查；如肝脏病变不明显，可暂不进行治疗；如肝组织学显示HAI≥4，或≥G2炎症坏死或≥ S2纤维化者，建议开始抗病毒治疗。

因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的患者，应常规筛查HBsAg。若HBsAg为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用核苷（酸）类似物。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。

对HBsAg阴性、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则及时加用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。

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ALT正常HBeAg阴性HBV感染者的管理策略

窦晓光教授指出，对于ALT正常HBeAg阴性HBV感染者，我们要确定哪些是免疫控制期，仅检测HBV DNA的水平＜2000IU/mL是不足以诊断的，此时可能存在于灰区，因此，我们要长期关注这一类患者。我国HBeAg阴性患者比例逐渐增加，特别是有相当多的患者为高病毒载量。且大部分患者的pre-C/BCRP区存在基因突变，疾病进展更快，这类患者需要做组织肝活检，特别是年龄超过40岁的，90%以上都有不同程度的炎症或纤维化的患者，更要长期关注。

对于免疫耐受期即ALT正常的感染者，HBV DNA虽然处在低水平，但仍然可以进展为肝硬化（LC）、HCC及肝病相关死亡。临床上可见患者首次就诊即为LC或HCC，以对所谓的免疫非活动（ALT正常）患者很多也是需要接受治疗的。

ALT正常HBeAg阴性的HBV感染者HCC累计发生率与HBV DNA水平呈正相关（图3），HBeAg阴性HBV DNA阳性，无论ALT是否异常，HCC发生率均升高。对于HBeAg阴性、HBV DNA阳性人群，由于其纤维化程度高，疾病进展快，同时这类患者大部分接受过抗病毒治疗，可获得病毒学应答，因此无论ALT正常与否，都应该及时进行抗病毒治疗。

图3 HCC累计发生率与HBV DNA水平关系

总  结

1.ALT正常的、属于免疫耐受灰区的患者需要治疗。免疫耐受灰区判断要结合HBV DNA和HBsAg检测，如果患者年龄小，HBV DNA水平高，HBsAg水平高，那么患者可能是真正的免疫耐受，可以进一步做肝组织活检以及MRI。

2.免疫控制灰区患者绝大多数需要治疗，特别是HBV DNA＞20IU/mL、HBsAg＞1000IU/mL患者。

参考文献

1. 盛秋菊, 丁洋, 窦晓光. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗与疾病长期预后[J]. 中国实用内科杂志, 2020(06).

2. 中华医学会肝病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019版) [J].临床肝胆病杂志，2019，35（12）：2648-2669.

3. Choi GH. High risk of clinical events in untreated HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with hing viral load and significant ALT elevation[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(2):215-226.

本文首发：医学界消化肝病频道

汇报专家：窦晓光

本文作者：吕彩虹