前沿 | 危害心脏健康的脂肪大幅减少！常见减肥药又一获益登上《柳叶刀》子刊

▎药明康德内容团队编辑

肥胖患者通常面临着较高的心血管疾病风险，从体脂分布来看，内脏脂肪和异位脂肪（ectopic fat）是肥胖患者不良心脏代谢结果的关键驱动因素。

内脏脂肪储存在重要内脏器官周围的腹腔内，如肝脏、胰腺和肠道等；异位脂肪则储存在那些通常只含有少量脂肪的组织中，如肝脏、骨骼肌、心脏和胰腺。

利拉鲁肽是全球最广泛用于肥胖症治疗的处方药之一。近日，这款药物在又一项临床试验中取得积极结果，进一步证明了其对体脂分布的改善。在超重或肥胖、无2型糖尿病、但合并心血管高风险的成人中，每日一次利拉鲁肽治疗结合生活方式干预显著减少了内脏脂肪和异位脂肪，这两类脂肪都与心脏健康风险有关。研究结果发表于《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》。

“这表明利拉鲁肽有潜力降低该人群患慢性病的风险。”研究资深作者，德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）心脏病学家Parag Joshi博士表示。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，GLP-1是一种多肽肠促胰岛素激素，可诱导葡萄糖依赖性胰岛素分泌，降低血浆胰高血糖素浓度，延迟胃排空，并抑制食欲。利拉鲁肽于2011年在中国获批用于治疗2型糖尿病，在一些国家已批准3.0mg利拉鲁肽用于体重管理。

此前，在LEADER试验中已观察到利拉鲁肽的心脏代谢益处。对于心血管疾病高风险的2型糖尿病患者，1.8 mg每日治疗显著降低了心血管死亡、心梗和中风的发生率。但利拉鲁肽降低心血管疾病风险的获益机制仍不确定，潜在推测是通过对内脏分布等因素进行代谢调节。因此，研究团队展开这项随机、双盲、安慰剂对照的4期试验，评估每天注射利拉鲁肽3.0 mg对体内脂肪分布的影响。

研究招募了肥胖（体重指数[BMI]≥30  kg/m²）或超重（BMI≥27  kg/m²）合并代谢综合征的≥35岁成人。他们属于心血管疾病高风险人群，但无糖尿病。

代谢综合征定义为至少符合以下3项：

• 男性腰围≥102 cm，女性腰围≥88 cm；

• 空腹甘油三酯≥150 mg/dL；

• 血压≥130/85 mmHg；

• 男性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜40 mg/dL，女性HDL-C＜50 mg/dL；

• 空腹血糖≥100 mg/dL。

经过筛选，受试者需要首先接受为期2周的适应期，饮食热量摄入减少500大卡，每周中高强度身体活动至少150分钟；随后，共有185名受试者1:1随机分组接受每天一次皮下注射利拉鲁肽3.0 mg或安慰剂，同时保持饮食和运动干预，为期40周。治疗结束后2周进行最终随访，整个试验期间共接受17次访视评估。

共有128人（利拉鲁肽组73人，安慰剂组55人）纳入有效性最终分析。中位36.2周时，利拉鲁肽组的内脏脂肪组织平均减少了12.49%，而安慰剂组的降幅仅为1.63%，组间差异为10.86%（p<0.0001）。在不同亚组中，包括不同年龄、性别、族裔、BMI和糖尿病前期情况，利拉鲁肽显著减少内脏脂肪的效果都是一致的。

▲利拉鲁肽组（红色）和安慰剂组（蓝色）的内脏脂肪组织变化。（图片来源：参考资料[1]）

同时，利拉鲁肽还显著减少了总体脂（降幅多8.64%）、腹部皮下脂肪（降幅多9.10%）、下半身皮下脂肪（降幅多8.66%）、肝脏脂肪（降幅多33.00%）。这些受试者的体重减少幅度与全身脂肪和腹部皮下脂肪的变化最为相关。

体脂分布的改善也反映在了更直观的肥胖衡量指标上。相较于安慰剂，利拉鲁肽组体重减轻幅度多5.40%，BMI降幅多5.45%，腰围降幅多2.74%。利拉鲁肽组更多受试者体重减轻至少5%（63.0% vs 21.8%）或10%（19.2% vs 3.6%）。

论文指出，相较于直观的体重减轻，利拉鲁肽对内脏脂肪的减少效果是其两倍，对肝脏脂肪的减少效果是其六倍。

此外，与安慰剂相比，利拉鲁肽还显著降低了空腹血糖水平、改善炎症。体重减轻和不同部位脂肪的减少，均与空腹血糖和炎症标志物C反应蛋白（CRP）的降低相关。其中，CRP水平降低与腹部脂肪组织减少的相关性最高。

安全性方面，所有不良事件均为1-2级，没有严重不良事件。最常报告的不良事件是消化道反应（利拉鲁肽组47%[43例/92例]，安慰剂组13%[12例/93例]）和上呼吸道感染（利拉鲁肽组11%[10例/92例]和安慰剂组15%[14例/93例]）。

研究团队表示，内脏脂肪和肝脏脂肪的减少有助于解释为什么利拉鲁肽对心血管有益，同时也显示了这款药物对非糖尿病患者的益处。另一方面，这也提示未来的减肥药物研究应将内脏脂肪组织和肝脏脂肪视为治疗目标。

在同期刊发的评论文章中，来自美国Pennington生物医学研究中心的两位专家指出，与体重或BMI变化相比，内脏脂肪组织和肝脏脂肪变化等终点更具有临床和病理生理学意义，随着成像检测方法的进步，我们能够在研究中得以评估这些指标。

另一方面，尽管在合并2型糖尿病、慢性肾病等并发症的患者中，包括利拉鲁肽在内的GLP-1受体激动剂已被证明心血管益处，但目前还缺乏证据表明，通过生活方式和药物干预实现体重减轻或内脏脂肪减少能够减少非糖尿病肥胖患者的主要心血管不良事件。司美格鲁肽SELECT研究预计将于2023年底完成，将进一步回答减肥药物治疗是否可以减少非糖尿病患者的主要不良心血管事件。

期待随着更多证据的积累，药物治疗能够为更多肥胖患者带来获益！