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震惊！CAR-T细胞产品突破重重困境，在消化系统肿瘤中大放异彩！！9月16~21日，万众期待的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会盛大召开。作为近年来的研究热点之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的临床研究开展得如火如荼。本届ESMO年会上，由科济药业开发的靶向 Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效！这项在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床试验，使用CT041治疗CLDN18.2表达阳性（≥+，≥10%）的消化系统肿瘤患者。结果显示，CT041在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出良好的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。在既往接受至少2线治疗失败的的胃癌/胃食管结合部癌患者中，CT041疗效与历史数据相比有显著改善。回顾胃癌患者治疗的艰难历程，CT041的问世不仅为胃癌患者提供了新的治疗手段，更是增强了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的信心，也在世界舞台上展现了中国自主创新的实力！我国是胃癌大国，2020年我国胃癌的新发病例48万，全球占比43.9%；死亡人数37万，全球占比48.5%[1]。由于胃癌患者在早期缺乏典型的症状，因此难以自查，当患者出现临床症状时，病情大多发展为中晚期，从而导致患者失去了最佳治疗时机。在中国，超过70%的胃癌患者就诊时已处于晚期，失去了手术机会。晚期胃癌的治疗以化疗为主，但化疗缓解率低，五年生存率不足10%。晚期胃癌患者接受一线化疗，生存期仅为6个月，而二线化疗（如伊立替康和最佳支持治疗）只能使总体生存时间增加约1.5个月[2,3]。近50%的胃癌患者在一线治疗后会出现疾病复发或进展[4]，而对于这些患者，后线治疗方案匮乏，只有单药化疗或免疫治疗，然而疗效都不太令人满意。应运而生但却举步维艰：
CAR-T细胞产品治疗实体瘤屡遭挫败
根据 Nature Reviews Drug Discovery 发布的文章，全球约90％的癌症病例是实体肿瘤，未满足的临床需求仍十分巨大。CAR-T作为免疫治疗的一种，但其在实体瘤的研发和应用却不如免疫检查点抑制剂（ICI）“一帆风顺”。尽管CAR-T细胞产品在血液系统肿瘤中表现出令人印象深刻的临床效果，全球范围内仍没有针对实体瘤的CAR-T产品上市或进入关键期临床试验，多项研究也纷纷以失败告终。真正在实体瘤领域勇于探索并且一直坚持的CAR-T治疗公司屈指可数。究其原因，实体瘤的CAR-T治疗，最大的挑战就是实体瘤的恶性肿瘤微环境。首先，肿瘤的周围基质和免疫细胞构建的物理障碍及免疫屏障使得CAR-T细胞难以完全浸润肿瘤组织；同时较多的毒副反应，如脱靶效应、细胞因子释放综合征（CRS）等限制了临床应用；此外，消化系统肿瘤的靶抗原存在异质性[6]，因此寻找有效靶点成为CAR-T治疗实体瘤的关键突破点。突破桎梏：CT041精准靶向CLDN18.2，晚期胃癌患者新希望
高表达泛癌靶点CLDN18.2的发现拉开胃癌CAR-T治疗突破性进展的序幕研究发现，CLDN18.2是一种泛癌症靶点，在70%~80%的胃癌患者及约60%的胰腺癌患者的癌组织普遍表达，在正常组织中只在胃上皮细胞表达，而胃的干细胞不表达，因此可以保障CAR-T细胞在杀伤肿瘤的同时并较有效地减免中靶脱瘤毒性。因此，能够精准靶向CLDN18.2的CAR-T细胞产品极有可能在胃癌患者中实现疗效突破。 CT041精准靶向CLDN18.2，实现强效抗肿瘤活性CT041是全球唯一获得IND许可的人源化靶向CLDN18.2的CAR-T细胞产品，CAR蛋白由人源化抗CLDN18.2 scFv抗体、CD8α铰链区，CD28跨膜区、CD28胞内信号域和CD3ζ细胞内信号区顺序连接组成。在胃癌异种移植NOD/SCID小鼠模型中，CT041表现出强效抗肿瘤活性。2021年9月19日，2021年ESMO大会以口头报告形式发布由研究者发起的CT041治疗消化系统肿瘤试验的最新进展，报告人为北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的齐长松博士。该研究是一项由研究者发起的正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床试验，共纳入37例CLDN18.2表达阳性（≥+，≥10%）的晚期消化道肿瘤患者（包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤）。临床试验分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，主要目的是观察CT041的安全性和耐受性，次要目的是观察疗效和药代动力学。截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，28例 vs. 6例 vs. 3例患者细胞输注剂量分别为2.5×108、3.75×108和5×108 CAR-T细胞。约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个（图1）。值得注意的是，在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，16例为Lauren分型弥漫型或混合型，腹膜转移占67.9%，42.9%的患者曾暴露于PD-(L)1抑制剂，35.7%患者暴露于多激酶抑制剂，这意味着入组的患者均为标准治疗失败后，并且约半数人群曾接受过PD-(L)1免疫治疗药物，在临床上已经属于较为难治、预后较差的一种患者类型。 CT041治疗消化道肿瘤患者，整体ORR达48.6%，DCR达73%
在36例具有肿瘤靶病灶的患者（胃癌/胃食管结合部癌、胰腺癌和其他类型的实体瘤）中，31例患者观察到肿瘤缩小，客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73%（图2）。 CT041治疗既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者，ORR为61.1%，DCR为83.3%在既往接受至少2线治疗失败、接受2.5×108 CAR-T细胞治疗的18例胃癌患者中，中位随访时间为输注后7.6个月。ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位总生存期（OS）分别为5.6个月和9.5个月（图3）。图3. CT041在胃癌/胃食管结合部癌≥2线治疗中的疗效
CT041治疗胃癌/胃食管结合部癌患者，各亚组ORR均可维持在50%及以上在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上（图4）。图4. CT041在胃癌/胃食管结合部癌各亚组中的疗效CT041总体耐受性良好。未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%患者发生细胞因子CRS，所有CRS均为1或2级。1例因为肿瘤快速缩小而导致胃肠出血，6例患者报告胃黏膜损伤（只有1例达到3级），经对症治疗后均已恢复。所有患者均发生3/4级血液学不良事件，通常是由于清淋预处理治疗所致，在2周内恢复。3个剂量水平之间的安全性特征无明显差异（图5）。此临床试验的更多数据后续会在学术期刊或学术会议中进行披露。
作为全球首个靶向CLDN18.2并进入临床阶段的CAR-T候选药物，CT041研发进展领先，多项临床试验同步进行中，并且在临床数据中展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。科济药业已向中国国家药监局递交了启动CT041关键II期临床试验的申请。在欧美市场，CT041已经先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格认定。[1].https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf[2].韩璐,石燕,戴广海.晚期胃癌二线及后线药物治疗研究现状及展望[J].中华医学杂志.2021;101(5):369-373.[3].邱志远,田广玉,濮勇等.低剂量阿帕替尼联合化疗二线治疗晚期胃癌的有效性和安全性[J].海南医学.2018;29(19):2699-2703.[4].刘鹏,张弘纲,秦燕,冯奉仪,卢辉山,胡晓桦,袁苏徐,庄志祥,黄建瑾,欧阳学农,王宝成,陈焰,陈蕾,韩军,于浩,娄冬华. 抗代谢类新药替吉奥片治疗复发的晚期胃癌的临床研究[J]. 中国慢性病预防与控制,2012,03:342-343.[5].陈思名,白俊.嵌合抗原受体T细胞疗法在实体瘤应用的新进展[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2021,21(1)116-118.[6].王一然,陈铃,湛先保. CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2020,07813-819.[7].Changsong Qi et al. 2021 ESMO. Abstract 1372O.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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