辉瑞增强针真来了，CDC关于增强针的收益风险分析，强生疫苗有效性新数据（录音 文字）
辉瑞增强针
辉瑞增强针真的来了。增强针需要FDA先批准，然后CDC正式推荐。这里的批准与推荐，权力在这个监管机构，可以理解为FDA与CDC的长官最后签字，签下的是什么就是什么。但一般来说，签的基础是机构里专业人员或外部独立专家们的推荐。以这次的辉瑞增强针为例，FDA的专业人员会审核辉瑞递交的所有资料，觉得需要参考多方意见，就召开了上周五的外部专家会议。专家们根据FDA提供的各方资料，比如辉瑞申请的材料，CDC的资料，以色列英国提供的数据，来提供自己的意见。FDA根据自己的审核与专家们的意见来做决定。需要注意的是专家会议的结果不是说FDA必须遵守，是可以更改的，但一般来说会接受专家会议的推荐，不会魔改。周三的时候，FDA正式提供了辉瑞第三针的批准。批准的是EUA，然后人群是65岁以上老年人，或高危人群，以及高感染风险人群中接种辉瑞超过6个月的，可以接种第三针。这个范围也是专家会最后同意的人群。FDA批准意味着增强针可以作为一个安全有效的药物来上市。但疫苗还需要CDC推荐才能真的开始使用。特别是CDC要来确认具体的适用人群。FDA侧重的是疫苗本身的安全性有效性数据，CDC侧重是否有必要用，以及谁有必要用。CDC是在周三与周四开了差不多一天半的ACIP专家会议来讨论第三针的问题，并且来确定辉瑞第三针的推荐。推荐的前提是FDA批准，所以FDA周三完成批准让CDC可以在周四时投票做正式推荐。CDC ACIP会议讨论了很多现在接种完疫苗的人，哪些人群有风险，风险多大，也讨论了增强针可能的效果，对不同人群的收益风险。之后根据之前提供的数据、进行的讨论，对于辉瑞增强针做了投票。第一个人群是65岁以上或在长期照料机构居住的人，比如养老院。这个是15：0推荐辉瑞疫苗接种超过6个月的人接种第三针。第二个人群是50-64岁的，基础疾病导致发生突破性感染后重症风险比较高的人，也是推荐接种完6个月以上接种接种增强针。13：2通过，但能看到出现反对意见了。第三个人群是18-49岁因基础疾病导致重症风险高，这个人群不是说完全推荐，是说根据个人情况做利弊分析后，可以打增强针，9：6。可以看到它推荐的强度是在减弱的，之前两个人群是建议打增强针，到这个18-49岁重症风险高的人群，变成了个人根据自身情况来决定。从反对的票数也可以看出，专家们的支持降低了。第四个人群是18-64岁，虽然没有重症风险，但因为职业或所处环境，处于高感染风险状态下的人，根据个人利弊分析后可以打增强针。这个ACIP会议上6：9被否决。所以新闻一出来都是说ACIP否决了一线工作人员接种增强针。但是就像刚才介绍的，最后一切要以CDC主任签字的文件为准。在9月23号晚上，CDC主任否决了ACIP关于第四个人群的否决票，在正式推荐中把第四个人群加进去了。一是65岁以上或住在长期照料机构的人，二是50-64岁因基础疾病重症风险高的人。这两个人群如果接种辉瑞疫苗超过半年建议打第三针。第三是18-49岁因基础疾病重症风险高，第四是因职业或所处环境感染风险高，这两个人群接种辉瑞疫苗过半年，根据个人情况可以决定是否打增强针。CDC主任解释为什么不遵循ACIP投票结果，把第四个人群加进去时说：这样可以和FDA的批准范围切合，而且面对瞬息万变的疫情，CDC要根据不完善的数据来做决定，她认为这是更合理的应对方案。对于这个说法与做法，我个人的看法是这样的，按照规则确实可以不遵循这个投票结果。但这不是最好的选择，给出的解释也没有说服力。首先，FDA的批准范围是基于增强针展示出来的有效性与安全性，它能允许的最大范畴。这是CDC ACIP可以推荐的最大范围。ACIP要根据实际需要与收益风险平衡，在FDA允许的范围内做自己的决定。切不切和FDA的批准范围，不应该是CDC需要考虑的。比如FDA批准说登革热疫苗所有成年人都可以用，但CDC要根据实际需求与使用者本身的利弊权衡来决定，是不是每个人都要打登革热的疫苗，还是要去登革热疫区的人才要打。FDA批准的是可以允许的上限，但不是必须要允许的范围。其次，适用人群的范围，ACIP的讨论要比FDA的讨论详尽细致很多。FDA很多在讨论增强针的临床试验数据，有效性，安全性。具体推荐哪个人群适用，FDA的会议并没有针对每个人群去做利弊分析，当时投票直接允许的是65岁以上，高危和高风险是后来FDA官员口头询问加上去的，投票都结束会议将近尾声了，直接问高风险人群我要加上去，没意见吧，老师也算在里面的，没意见吧。ACIP这些人群做利弊分析，成员关于每个人群讨论、辩论、投票、再辩论的。忽视更详尽、更完善的讨论，去切合一个没有详尽讨论得出的人群范围，是不对的。再次，所谓的根据不完善的数据做决定。增强针的数据是不完善，但ACIP也是根据这些不完善的数据来思考利弊的。如果你觉得你作为CDC主任，决策肯定比ACIP的要完善，那么就不要开这个会议。开完会，根据数据得出结论了，跑出来说，数据不完善的情况下不能像你们这样做决定。这算尊重科学吗？这算尊重数据吗？而且面对不完善的数据，决策应该更激进吗？这个从决策的哲学上也说不过去。ACIP也在会议中说过很多次，随着数据的积累，可以再对合适增强针的人群做讨论。FDA与CDC自己也几次说了，以后有数据会再讨论增强针，Fauci也表达过同样意见。既然有数据后可以再讨论，为什么现在要去否决ACIP的投票？重新被列上的这个一线人员是所有人群里最模糊的，医护人员可以算，超市收银的可以算，在收容所看门的都能算。列上后可以让更多人符合增强针的标准。但这是一个好的选择吗？你自己承认数据不完善，不完善在什么地方？在增强针实际有效性与安全性数据还有缺乏，在对很多人群的收益风险有不确定性，特别是越年轻收益越不明确。在不确定的数据下搞这么模糊的一个人群，是被ACIP否决的主要原因。不想办法完善数据，或找出其中最有必要的人群，却反过来直接否决ACIP，是很荒唐的。很不理解为什么一些政府官员把辉瑞增强针弄成一个很急切的事情。CDC这次为什么把那么模糊的一线人员加上，理由就是它急。但在急什么？这只是辉瑞一个疫苗的增强针。真是那么紧急的事情，Moderna与强生的人接种超过6个月的也不少，那些人还不被这搞法焦虑死了。从宣布9月20日开始全民打增强针以来，大量的精力放在了争取让增强针早日获批上。为什么会发生这样的情况，大概因为这是美国政府提的一系列抗疫措施里唯一莫名其妙有个截至日期的。拜登前段时间提了抗疫6大措施，最重要的是让没接种的人接种疫苗。可是没截至日期，所以没有急迫性。增强针可能是实际作用最小的，但搞出个截止日期了，所以这段时间是最努力的。这种主次不分最后的结果就是捡了芝麻，掉了西瓜。而且说抗疫要尊重科学，这一个月整天在和科学吵，只能说是莫名其妙。ACIP增强针的权衡讨论
ACIP上非常值得关注的是关于疫苗有效性变化的分析，以及增强针的风险收益权衡。首先是疫苗有效性有几个层面，一个是有效性是指防感染或防轻症，还是指防重症，第二个是所有人群一个粗的有效性，还是不同人群里细分的有效性。对于所有人群，防轻症为主的新冠，CDC提供了一项全美的监测结果，采用了3-5月Delta占主导前的25万多个检测结果，与7月中-8月底Delta占主导后的50多万个检测结果。从刚接种疫苗到接种大约200天，辉瑞和Moderna的有效性都有下降。但Moderna的有效性更高。到200天时，辉瑞降到65%，Moderna是76%。强生和这两个是反的，随着时间缓步增加，跟踪的最长大约150天，有效性56%。然后这几个疫苗不同年龄段，有效性都一样。Delta传播速度快，现在自然背景感染率这么高，防感染很困难，也不是关键，主要是防重症或者住院。这方面CDC也提供了多个研究，有一个占全国人口10%的基于多个医院的分析，还有一个纽约州的数据，发现mRNA疫苗无论什么人群都没有明显下降。但另一个多州的电子医疗系统，涉及187个医院的，发现在7-8月，两个mRNA疫苗在65岁以上老年人的防重症有效性有下降，辉瑞从86下降到73，Moderna从91下降到86。其它年龄段没有下降。如果看时间，接种超过5个月，把所有年龄段一起分析，下降到78。这个因为人数问题不能区分哪个mRNA疫苗，而且老年人先打，所以主要也是老年人贡献的。强生在这个研究里有效性比mRNA疫苗低，60%-70%，但年龄与时间都没影响。如果看特殊人群，比如养老院的人，防感染的有效性从最初的75%下降到了现在50%。两个mRNA疫苗是一样的。有基础疾病的人，防住院的有效性没有因为Delta出现下降，维持在80%多到90%多这个范围，这里的基础疾病排除了免疫缺陷。一线工作人员，从防感染来看，根据一项CDC自己追踪几千人一线工作人员的研究，mRNA有效性从Delta前最早的90%下降到现在60%多。从这些有效性数据来看，对于美国，mRNA疫苗防重症可能出现下降的是65岁以上老年人，这个下降的原因可能是接种时间长也可能是Delta，更有可能两个都有贡献。对于一般人群，防感染有效性出现下降，防重症没有区别。有基础疾病的人，也就是感染后重症风险高的人，与一线人员，也就是处于高感染风险环境的人，与一般人群的情况一样，防感染的有效性下降了，防重症没有。不难看出现在需要去增强有效性的，最急迫的是65岁以上老年人与养老院的人。因基础疾病而重症风险高的与一线人员，从疫苗有效性看，还没有证据指向需要增强针。除了分析疫苗有效性，ACIP很关键的是基于现有疫苗有效性来做增强针的风险收益评估。要注意的是这种评估是基于不完善的信息的。因为增强针的收益是未知的，对于一个65岁以上的老年人，打了增强针，防重症有效性能提高到多少，是不知道的。以色列说可以降低风险10倍，但那是跟踪两周的数据，再过一个月呢？不知道了。然后风险也是不清楚的，mRNA已知风险是心肌炎，第二针比第一针多，但第三针怎么样，也不知道。CDC做了多种不同假设的评估。比如假设心肌炎风险第三针和第二针一样，或者是两倍。又比如假设从增强针前各种不同的防重症有效性，大家都提高到95%防重症。根据这些不同的场景来推测不同年龄段的人，如果打增强针，防止的住院、感染是多少，遇到心肌炎是多少。总的来说，65岁以上是收益大于风险最明显的，如果到18-24岁就非常难说了，可以说收益随着年龄下降越来越不明显。有个假设是第三针心肌炎是第二针两倍，所有人群按现在CDC跟踪的防重症有效性都增强到95%，18-29岁每百万增强针减少住院114例，但有4个女性会有心肌炎，男性48例。对男性来说很难说是有收益，如果是65岁以上，那么是减少2080例住院。以上是从收益风险看，从投入产出比看，也是年龄越低，投入越大产出越小。什么意思，在半年内减少一例住院，65岁以上老年人只要打481针增强针，18-29岁要打8738针。要注意这里假设增强针6个月效果不变。不要觉得65岁以上老年人打增强针投入产出比高，这些收益比起前两针都是渣。完成初次接种50次，半年内可以在65岁以上老年人中防止一例住院，增强针要多打10倍。18-29岁，初次接种396次，半年防一个住院，打增强针要多22倍。而且这个比增强针在65岁以上老年人的481次还要高效。有一个针对养老院的建模很能说明问题。根据工作人员的不同接种率，然后养老院从外部输入的病例数，来模拟增强针提高养老院的人的疫苗有效性后，实际效果如何。结果发现，如果不提高工作人员接种率，不降低外部输入病例，也就是所在地的背景感染率，那么即便增强针效果很好，养老院里还是会有不少病例。这个在说什么，就是不解决那些不打疫苗的人的问题，增强针也解决不了问题。这是有道理的，现在美国绝大部分重症住院都是没打疫苗的人，然后大部分传播也是通过没打疫苗的人，你整天折腾那些打了疫苗的人，那是在干嘛？那是在折腾没问题的人，问题肯定还会在那里啊。这在ACIP上被很多专家提到了。有几位直接说增强针搞到现在是个干扰，打了对整体疫情影响非常小。另外也有指出专门为辉瑞一个疫苗搞这么复杂，要真觉得随着时间下降疫苗有效性下滑，那Moderna是一样的，要觉得有效性不够，有效性最低的是强生，即便只说增强针，现在这么搞也是不合理的。有人提出混打的问题，提了为什么不参考英国的阿斯利康用辉瑞在做第三针，欧洲还有第二针就混打的。估计这方面会成为以后一个重要的专注点。回到最后的推荐。从风险收益看，65岁以上与养老院的人肯定是收益大于风险，没问题。有基础疾病的人，并没有数据指出防重症下降，就开始有争议了，为此，基础疾病还被拆成了两个问题，一个是50以上，另一个是18-49。因为新冠风险是根据年龄来的，越高重症风险越大，而mRNA疫苗的心肌炎恰好是反的，年龄低风险高。所以这两个人群被要求分开考虑。50岁以上大部分专家还是认为值得推荐。到50以下，很多都觉得太多未知因素，最后虽然通过，但要注意是建议根据个体情况决定，可以说是反应出了这里的不确定性。到了一线人员，这个就引起很多人反对了。首先人群太模糊了，适用人可以很多，这在数据不明确的情况下，很多专家感到不适。其次，也有专家指出职业引起高风险这个说法本身就有问题，比如医护人员，很多感染不是在医院，是在社区，这和职业有关吗？唯一有关的是，他感染了不能工作，但我们需要他工作。可是这个理由足以推荐增强针吗？比如一个年轻男性，他身体很健康，重症风险因为之前的疫苗接种已经很低了，难道要因为社会需要他上班，就推荐他去接种一个对他个人而言心肌炎风险可能大于防新冠重症收益的增强针吗？这种推荐基础理念的不同，导致了为什么ACIP投票否决了一线人员，CDC主任最后又否决了ACIP的否决。但就之前说的，本可以通过更好的方式解决，比如单独拿出医护人员，或者等到更多资料后再来讨论这个人群。周五CDC主任说现在新冠每天死亡2000人，因此需要增强针。这个说法其实就显示了这届政府在增强针决策上的毛病：为了给自己的决策找理由，不管数据到底是指向什么的毛病。每天死亡2000，有多少是接种疫苗的？到9月20号，CDC统计数据，自有疫苗接种以来，所有突破感染导致死亡4493例。其中超过3000例是65岁以上。还要注意4493例里面有839例是新冠无症状或者与新冠无关的，虽然新冠阳性但应该是其它疾病致死。这是自有疫苗以来的数据，对每天2000的数字贡献多大？要觉得增强针能解决现在很高的死亡与住院，特别是说增强针受众越广，把年轻人也加进来可以有帮助的，纯属痴人说梦。CDC在ACIP上还提供了一项民调。没接种的人里面超过三分之一，一听说增强针，表示更坚决不打疫苗。推广增强针不需要迁就这些不打疫苗的人。但整体的防疫要有轻重缓急，重点应该在这些不打疫苗的人。精力不能全用在增强针，特别是三个疫苗里的一个的增强针。这件事情绝对不应该占据那么多时间。
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