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本文介绍国外十余年来已成熟应用的Risk Based Monitoring相关技巧和方法，尤其是最主要角色CRA在其中应担当的思考和工作策略，部分外企实际上在中国已成熟运用。
将在其它相关章节中，介绍Partial SDV，并介绍国外一些研究中SDV价值探讨，反映为何FDA和EMA为主的ICH区域，对非关键数据和流程数据的态度。文章模块分为CRO运营，监查员，试验计划与管理，ESP管理，CRC服务/中心受试者管理和数据管理六个基本模块。
后续文章介绍，国外外包服务提供商ESP监管走过的五个阶段，这些技术手段和目前Remote Monitoring, Centralized Monitoring，Risk Monitoring 理念应用是同步的。Monitoring的理解，可能很多同行理解存在不对的地方，并不是只有Moniotor去执行Monitoring的，还要有医学监查员，统计师，数据管理员，并介绍相关中枢化管理幻灯。
我们文章属于专业运营，付费运作，如未连贯阅读，很难看懂。建议您加入VIP，连贯阅读。作为科普的一部分，我们提及的Adaptive Monitoring这一部分，其中最重要的篇幅是基于风险的监查理念。
将以极其简练的方式，介绍风险管理工具在MonitoringPlan/Guidance中的应用，本文所提及的工具，内容包含外资企业对于Risk评估的具体表格，极具行业借鉴意义。考虑到MDRA和FDA都有Risk评估和管理工具，考虑范围较广，制药企业除非认识到风险管理的意义，否则没有任何应用价值。
这些表格模板，均是国外在2013年由某外企开发，并得到推广认可，在全球很多地区广泛使用。目前，基于这套工具，全球其他协会衍生出四个主要的变种标准，适应于不同的外企+CRO圈。用户可自行去互联网搜索这些内容。
简单的介绍下，如同我上述提及，ESP监管走过五个阶段，从最开始的低价中标，走到临床试验绩效矩阵合作（远不止于固定外包合作服务提供商那样简单）的第五阶段，基于风险管理分配关键资源到关键数据和流程环节，是申办方和ESP共同落实的措施，步骤，理念植入实践的根源。
普及一下相关风险管理的灵感和思路：
1 风险分类
· 药政当局审批规定
· 临床试验批件内容
· 研究用药物管理
· 安全性警戒
· 试验文档
· GCP检查
· 方案规定的临床操作程序相关安全性风险
· 受试者权利相关风险
· 试验结果可信性风险
2 按照试验风险因素，评价风险可能性和后果，决定降低、缓解措施。
评价药物治疗干预手段的风险，需要分为如下三类，（这个计划，在顶尖外企中应都有灌输和具体指引）
· A类=不高于标准治疗风险
· B类=有点高于标准治疗风险
· C类= 显著高于标准治疗风险
为便于读者理解，我仅列举适用于B类的几种情况，
如试验用药物已在国内上市：
-这个产品将用于新适应症(不同受试者群体/疾病分期)
-已获批适应症剂量和用药方案调整
-疑似存在用药合并干扰
如试验用药物未在国内上市：
-活性成分属已在国内上市的成分
3 将ABC三种风险类型，分别权衡研究药物和上述风险八个分类进行关联，评价风险自适应性的结果和可能。
仅做简单举例，如下
风险自适应性
影响领域
1 涉及药政当局
2 申请内容
3. 试验药物标签
4. 安全性警戒
5. 研究用药管理
6.文档
7. GCP 检查
备案或批准（EMA和FDA，CFDA都有规定哪些人用试验无需审批，例如中国目前改革后的BE仅需要备案）
a)药物文档
b)研究者手册
c) GMP遵循
a) 需试验标签（警告）
b) 标签内容符合标签内容法（如生物制品标签法规）
a) 不良药物反应记录和报告
b)安全性监测（中国有对应法规）
a) 追踪和管理职责
b) 存储
a) TMF内容
b) 关键文档保存时间
a) 定期GCP系统性核查
b) 定期研究层面的GCP检查
c) 频率，时长
4 分析可能性
将上述分析后，按照风险因素类别，再细化到具体的子类，予以分解。然后，按照相关影响（例如人体安全），强度（低中高），危害性，缓解措施做出一一评估。
另外，部分外企在华已于2013年同步运用风险管理工具，建议身在外企的同行仔细去找寻这份文件，很有学习意义，否则只能靠自己摸索和臆测。
中国一些企业的临床试验方案中，并没有质量管理措施的描述，我们建议提升方案设计水平，在一开始阶段就考虑采纳质量控制措施和实施标准。随中枢化监查实践在外企和西方国家的盛行，有效和高效的管理理念会带来人力资源水平的转变和需求切换，我认为，不管是试验管理，数据管理，或CRA，在无效的忙于工作之余，需要凝聚附加的时间用于分配完成中枢化监查活动。
我想再次提醒的一点，中枢化监查并非仅指CRA的要求，实际上是研究计划和实施管理的整体规划，而行业申办方和CRO经常会忽视这一点，只会提出一些要求和看法，并没有具体告知CRA该如何去执行，更是错误的将这些期望放在CRA一个角色上面，并且忽视中枢化监查对系统工具的依赖为基本前提。
短期来看，现代监查技能毫无疑问将加重CRA工作负荷，但这也绝对是一个难得机遇获取新技能以适应基于风险的监查等新理念。认定风险，管理风险，缓解并控制在合理的能接受的水平。
现场监查，属于QC措施的一部分，QA的现场稽查，CFDA的现场检查或稽查，出发点并不是简单地数据质量，造假与否，这可能是行业自己最粗俗的理解，实际上，从管理学角度上讲，监查员的现场监查，或中枢性监查，本质都是一些抽查措施，不可能实现100%检查一遍杜绝所有问题，检查只能发现问题，真正的质量是设计并实施出的，监控措施不可能提升和确保质量。
因而当局经过这些年的发展，才会号召行业，重点不是100%SDV，基于人手资源不足的效率问题，基于抽查的角度（我们前述文章已介绍过），做中枢化监查，远程监查，和现场监查。
目的无非有二：
-受试者保护方面的问题
-数据可靠性的问题，以及是否可以提前宣布试验结束，例如基于Adaptvie Study Desgin的策略，确认阴性结果或阳性结果
发现问题，重在找出问题的原因，并分析缓解措施的成本和得力植入结果，培训，和解决潜在问题，并作出有效的行动。现场监查基于远程监查和中枢化分析，更有针对性，如下图所示
从药政当局的真实想法着手，他们检查的问题，主要是如下：
-未能遵循方案，研究者声明，和法规
-方案违背，缺乏主动报告和被动监测的能力
-报告保存不充分
-药物管理职责不当
-受试者安全性保护不当，ICF材料不佳，过程不完善
-不良事件记录和报告不充分
药政当局认为，申办方和监查员责任引起的问题，主要如下：
-监查措施不令人满意。需要注意的是，并不是一月一次固定监查，就意味着令人满意，监查的质量，效率，关键资源分配，问题预防和处理的程度，是更令人看重的指标
-不能确认研究者依从性。中国CRA自身素质客观上来说，长期缺乏企业系统性培训，所学知识极为有限，态度，社交礼仪更存在问题，医生主任属于全人类精英，这种对话过程和效果，可想而知。甚至大部分CRA，自身素质不佳，方案不熟，法规不精通，连和主任对话的基本素质都不具备，谈不上通过对话和行为观察其对方案的理解情况，和可能暴露的问题。（应该说，大部分CRA看不懂我这段话的意思吧？看懂的，都算是受过良好教育的）
-不能递交进度报告。中国在这一两年，开始学会年度报告和伦理定期审核的意义，虽然说象征性成分还是大了一些，但总归是进步。研究者可能连报告都没有时间去读，更不要提应由其起草，部分CRO在完成这些内容方面，更是存在缺失。这和国外完全由PI主动进行的情况，存在显著差别。
-药物管理职责。FDA在其指南中，ICH在共识中，均认为药物给药量属于关键数据，但申办方在这些综合管理的设计和程序控制上，经常容易犯错。
-未能获得伦理持续审批。伦理委员会的年度审核，有些属于走过场，有些甚至内容和格式，完全不符合要求。这些年，伦理委员会的形式审查水平突飞猛进，但在科学性上，显然存在严峻的客观挑战，当下并不能满足需求。
过去的基于SDV为主的监查方式，逐渐被FDA为代表的发达药政机构抛弃，归根结底，在于这种抽检的形式，像极GMP过程的样品检查：生产-发现缺陷产品-扔掉。
审查后扔掉那些不符合要求，例如方案违背，GCP违背的病例，在当今追求效率的研发时代，早已不合时宜。不管中国制药行业愿意与否，开多少形而上学然后继续各干各的路子，是行不通的。唯有做临床试验，质量源于设计，并利用自适应性监查和中枢化监查的智能手段，并建立在系统工具为基础上，才是未来中国即将面对的风景。
远程监查，中枢化监查，基于风险的监查，都是手段，并不是什么玄而又玄的东西，是分配关键资源控制关键活动的管理措施，在国际多中心试验开展的情况下，不便于掌握远程临床试验实施情况下，开发的远端管理技术。通过系统分析，找出问题的趋势和根源，予以解决，这是基本设计理念，这种科学思维方式，实际上对于我们工作，是大有裨益的。
限于篇幅，我们不再赘述。
站在2017年的年底，乐观向前看，经历过2015年GCP核查，和2016年一致性评价，新的管理办法改革，未来管理技能和资源管理水平要求的素质将会越来越高，临床试验监查活动的水平和期望趋于复杂，纵览国内，实际上很多CRO并不具备这样的质量管理水平和系统洞察力。中国的临床试验技术和管理上存在的诸多问题，并不是加入ICH就能解决的。
我已经介绍国际上早就在通用的质量源于设计的具体工作指引，风险分类标准，和国外六大权威机构组织，这都是国际上已经运营多年的良好认知（有些商业培训机构获悉并开始将其商业化做培训），并建议申办方考虑核心竞争力，组织架构的职责分工，再去考虑临床试验部门的运作：
建议将最主要精力放在价值链最高端的研究设计、方案设计、数据库构建和供应商管理上，通过质量管理体系，管理合同范围，通过基于合同交付物的供应商合同管理，规划与控制外包员工的活动，确保产出满足期望，将CRO的监查服务变成可控成本较低的活动购买，低价值链全部外包，管理过程要注意资源日历和关键链条（关键路径已经落伍，可以淘汰的一个词语了Critical Path）之间的冲突，这在充满人力活动的临床试验过程中是充满挑战的。
中国临床试验行业，资源利用能力低下，粗糙管理导致效率低下，我们每位临床试验从业者都有充分时间规划未来，不管是CRA，PM还是运营总监，均可思考在未来哪些工具和技术轻易替代我们的体力工作，或提升我们的运营水平，但前提是我们如何去考虑采用哪些现代化运营工具，成本负荷和产出效能达到怎样的平衡，对申办方而言这些成本开支的上涨通过哪些环节和渠道能加快上市效率最终受益受试者和最终的病人群体。
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