2018年底，Celgene低调地中止了其CD47单抗CC-90002用于治疗AML（急性髓系白血病）和高风险MDS（骨髓增生异常综合征）的临床试验。虽然Celgene并未发布正式公告，敏锐的资本市场却已经表达出悲观情绪，CC-90002试验中止的当天，CD47领域其他公司，如Trillium、Forty Seven、Surface Oncology的股价均应声下跌。实际上，这并不是CD47领域遭遇的首个挫折，早在2017年末，Tioma（现更名Arch Oncology）就终止了其CD47单抗Ti-061在欧洲的一项实体瘤I/II期临床。
▲ CD47领域代表性公司
Celgene并未详细说明CC-90002试验被终止的理由，仅表示“未能提供足够的积极数据来支持后续剂量评估“did not offer a sufficiently encouraging profile for further dose escalation/expansion”。虽然CC-90002联用美罗华（Rituximab）用于CD20阳性非霍奇金淋巴瘤的I期临床仍在进行，却不得不让人再次审视CD47这个靶点的成药性问题。
CD47成为肿瘤免疫治疗潜在靶点的理论基础，在于肿瘤细胞上高表达的CD47，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。那么，如果利用单抗等来阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，这是一种理想的状态。
然而，现实是，CD47背后隐藏着一个巨大的理论危机。
▲ CD47在肿瘤发展和维持红细胞平衡中扮演的作用
CD47参与维持体内红细胞的平衡：在衰老红细胞表面，CD47表达量下调或发生构象改变，“别吃我”信号降低，同时磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号的表达提升，促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。
CD47主导红细胞在体内的清除和平衡。这就意味着，CD47治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免的误伤红细胞，导致出现红细胞凝集。确实，在临床试验中，贫血、血小板减少症成为一些在研CD47的剂量限制性毒性。更为重要的是，体内数量庞大的红细胞（人体超过70%的细胞都是红细胞）将成为肿瘤细胞最好的掩护者，在到达肿瘤细胞之前，CD47药物就被红细胞消耗殆尽。
因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，而这在理论上似乎很难做到。
▲ CD47靶向药物的4种抗肿瘤机制
不论是靶向CD47或是SIRPα的单抗，亦或是融合蛋白，这些药物已被证实的作用机理主要包括上图4个方面。其中，最为核心的两种作用机制是：阻断CD47/SIRPα“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能，如ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。
这两种效应中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用过强，那么必然会大量杀伤红细胞，造成严重的毒性问题。但相反，若完全摒弃Fc端介导的效应，只依赖CD47/SIRPα信号通路本身发挥的生物学功能，则并不足以激活显著的抗肿瘤应答。这种进退维谷的处境，让CD47药物的开发从一开始便陷入僵局。
为了克服这个问题，不同的公司提出了不同的解决办法。
以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology为代表的主流做法是，开发Fc端为IgG4型的CD47抗体，而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。这样的策略将降低对红细胞、血小板的影响，但已有大量数据证明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。
▲ 不同IgG抗体亚型在ADCC和CDC效应上的差异
以这种策略开发的CD47药物无疑是牺牲了有效性来换取更高的安全性，从这方面考虑，Celgene终止CC-90002的临床试验也在情理之中。另一方面，若CD47药物的抗肿瘤效果更依赖于传统单抗的ADCC作用，而不是对巨噬细胞等的免疫调节作用，那CD47被称为新一代免疫检查点药物是否名不副实？
第二种解决方案是降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤，Trillium采用的就是这种策略。Trillium的产品TTI-621是SIRP 蛋白与抗体Fc端组成的融合蛋白，对红细胞只有微弱的结合能力（可能与红细胞膜上CD47的构象改变有关），因此可以使用杀伤作用更强的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能够与人血小板和白细胞结合，因此仍有可能导致血小板减少症或白细胞减少症。
另一种思路是彻底放弃CD47抗体强效的ADCC作用，只利用CD47/SIRPα本身的生物学效应来释放巨噬细胞的抗肿瘤潜力。例如ALX Oncology开发的ALX148，就是采用了没有生物学活性的Fc端。在这种情况下，CD47药物通常需要联用其他药物，特别是本身需要巨噬细胞和自然杀伤细胞吞噬作用、依赖ADCC效应发挥抗肿瘤效果的靶向药（如美罗华），或是能够调节免疫系统的PD-1/PD-L1抑制剂。Forty Seven昨日公布的Hu5F9-G4 + 美罗华组合积极的临床结果就是这一点最好的印证。此外，基于CD47的双特异性抗体也是另一个可能的研发方向。
鉴于CD47靶点的特殊性，CD47单药很难兼得有效性和安全性，更遑论匹敌PD-1/PD-L1抑制剂，Celgene的失利恐怕将不是偶然事件。期待CD47的联用方案能在将来带给我们更多的惊喜。
参考资料：
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