江泽飞，李健斌
军事医学研究院附属
解放军第三〇七医院
严谨的随机对照研究及可靠的真实世界研究不断改善着临床实践，最新的专家共识及结合中国实际的指南的颁布促进了医师对乳腺癌诊疗的进一步理解。为了进一步阐明学术观点，也为2018年中国临床肿瘤学会乳腺癌指南的修订提供参考，我们梳理了乳腺癌学术交流中经常讨论的十个热点问题，结合自身的治疗理念阐述相应的观点。
通信作者：李健斌，docli1018@sina.com
原文参见：中华外科杂志. 2018;56(2):95-100.
Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2018;56(2):95-100.
Ten hot issues of breast cancer in diagnosis and therapy in 2018.
Jiang ZF, Li JB. 307 Hospital of People's Liberation Army, Beijing 100071, China.
The rigorous randomized clinical trials and qualified real world evidence have improved the domestic standardized diagnosis and therapy. Meanwhile, the recent consensus and guideline integrated with Chinese realities have also promoted the breast cancer therapy. To expound our views and to provide suggestions for the revision of breast cancer guideline of Chinese Society of Clinical Oncology, we select ten hot issues to discuss with our experience.
KEYWORDS: Breast neoplasms; Guidebooks
PMID: 29397620
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2018.02.003
基于临床关键问题的随机对照临床研究结果不断改变临床实践治疗模式，质量可靠的真实世界研究产生的真实世界证据作为重要的参考和补充不断完善临床诊疗，2017年国内外乳腺癌诊疗指南和专家共识的更新颁布进一步推动乳腺癌规范化诊疗的普及和深入。然而，不同地区医疗资源分布、医患双方的观念及医师的经验存在差异，乳腺癌诊疗中还存在分歧和争议。为进一步梳理学术观点，为2018年指南修订提供参考，我们就学术交流中经常讨论的十个热点问题，结合最新研究证据和经验，提出我们的观点，供各位同行批评指正。
一、新辅助治疗
新辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段，其目的除了争取降期保乳外，更重要的是在术前了解肿瘤对药物的敏感性，获取更多的肿瘤生物学信息，还可以作为新药和新方案研究的平台。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌真实世界大数据研究结果证实了T3期原发乳腺癌患者可从新辅助治疗中获益，也提示选择新辅助治疗时不仅要根据临床分期，更应结合肿瘤分子分型。因此，2017版CSCO乳腺癌指南中提出，对于肿瘤较大（最大径>5cm）、有腋窝淋巴结转移、人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性、三阴型乳腺癌及有保乳意愿的患者可推荐新辅助治疗。但不同类型患者的治疗模式和提高疗效的措施有所不同，有不少问题仍是讨论的焦点。
问题一、铂类药物在三阴型乳腺癌患者治疗中的地位？
蒽环联合紫杉类药物是乳腺癌化疗的基石，可提高患者的病理完全缓解率。但其用于三阴型乳腺癌患者时的病理完全率不足50%，且预后不理想【1】。由于三阴型乳腺癌患者尚无成熟有效的内分泌治疗和靶向治疗手段，因此通过化疗改善生存是研究的重点。
TNT研究的结果证实，铂类药物治疗复发转移性三阴型乳腺癌是有效的，因此，学者希望探讨其用于新辅助治疗的可行性。CALGB40603研究中，在标准的蒽环联合紫杉类化疗方案基础上加用卡铂可使乳腺和腋窝淋巴结的病理完全率从41%提高至54%【2】。GeparSixto研究中，对三阴型乳腺癌患者加用卡铂也能提高病理完全率（53.2%比36.9%）【3】。这提示，对于三阴型乳腺癌患者，可在标准治疗的基础上考虑加用铂类药物。
我们的观点：
蒽环类和紫杉类仍是三阴型乳腺癌辅助治疗的基本用药，铂类在辅助治疗中的地位目前并无证据，且临床研究需时很长。因此，除设计良好的临床研究外，并不推荐临床常规在辅助治疗中使用。
铂类药物可提高三阴型乳腺癌患者新辅助治疗病理完全率，对于年轻三阴型乳腺癌患者，在蒽环类和紫杉类标准治疗的基础上，可考虑使用铂类药物。而对于初始治疗蒽环类和紫杉类药物疗效欠佳的患者，可尽早更换含铂方案（如长春瑞滨或吉西他滨联合铂类方案），以进一步提高新辅助治疗的疗效。
问题二、如何提高HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗效果？
NOAH研究结果显示，曲妥珠单抗联合化疗能更好地提高患者病理完全率，并改善患者预后【4】，从而奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的地位。国内外指南均推荐将曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的基础用药。
在此基础上，应优先考虑曲妥珠单抗与紫杉类的联合方案。尽管某些指南推荐蒽环＋环磷酰胺序贯曲妥珠单抗的方案，但其并不符合尽早进行靶向治疗和争取最佳疗效的治疗原则。BCIRG006研究结果证实多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗（TCbH）方案辅助治疗的优势【5】，加上GeparSixto研究结果证实了卡铂改善HER2阳性乳腺癌患者病理完全率的效果【3】，因此，也可考虑采用TCbH方案进行HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他赛＋蒽环类＋曲妥珠单抗的TAH方案也是可以选择的。
曲妥珠单抗成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的基础用药后，双靶向治疗成为又一研究重点。NeoALTTO和NeoSphere研究的结果显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗均可提高患者病理完全率，但改善预后方面的证据不足，后者的5年随访结果也仅有微弱的获益趋势【4】。
我们的观点：
HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中，曲妥珠单抗是基本药物，应优先考虑含曲妥珠单抗的治疗方案，在此基础上可联合铂类或蒽环类药物。
在行标准曲妥珠单抗治疗的前提下，双靶向治疗有良好的应用前景，但基于目前的药物可及性和生存数据，不做常规推荐，可作为HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的重要研究方向。
问题三、新辅助内分泌治疗适合哪些乳腺癌患者？
尽管激素受体阳性乳腺癌患者预后好、新辅助化疗完全缓解率较低，但如果肿瘤负荷大，也可考虑新辅助治疗。原则上新辅助治疗应先选择化疗，但对存在高龄等化疗风险的患者，可考虑新辅助内分泌治疗【6】。IMPACT研究结果显示，肿瘤负荷越小的患者，内分泌治疗获益越明显，因此，对于部分肿瘤负荷小、无需化疗的激素受体高表达、Ki-67低表达的患者，也可考虑新辅助内分泌治疗。
绝经后患者新辅助内分泌治疗推荐使用芳香酶抑制剂类药物。绝经前患者新辅助内分泌治疗没有标准的治疗方案。STAGE研究结果显示，卵巢功能抑制剂＋芳香酶抑制剂比卵巢功能抑制剂＋他莫昔芬的临床反应率更高（70.4%比50.5%）【7】；因此，部分激素依赖性绝经前患者，也可采用卵巢功能抑制剂＋芳香酶抑制剂方案。
我们的观点：
需要新辅助治疗而又无法适应化疗的、暂时不可手术或无需手术的激素受体阳性乳腺癌患者，可考虑新辅助内分泌治疗。
绝经后患者的治疗方案推荐芳香酶抑制剂，绝经前患者可选择卵巢功能抑制剂联合芳香酶抑制剂。
新辅助内分泌治疗疗程为4～6个月，治疗过程中需要定期监控肿瘤变化，合理把握手术时机。
二、术后辅助治疗
问题四、基因检测在术后辅助治疗决策中的科学价值和临床地位如何？
近年来多基因检测受到普遍关注，被认为可用于评估激素受体阳性乳腺癌患者复发风险从而制定辅助治疗策略【8】，尤其对于淋巴结转移阴性、肿瘤最大径>0.5cm的患者，可进行基因检测决定是否进行辅助治疗【9】（表1）。CSCO乳腺癌指南也将基因检测作为辅助治疗的可选策略，但同时应合理把握适应证。
表1、不同基因检测方式判断乳腺癌预后的价值
21基因（OncotypeDx）激素受体阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结阴性患者，若评分小于11，无论原发肿瘤大小，预后同T1a-bN0M0，AJCC预后分期为Ⅰ期（证据级别：Ⅰ）
70基因（Mammaprint）激素受体阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结阴性患者，若评分为低风险，无论原发肿瘤大小，预后同T1a-bN0M0（证据级别：Ⅱ）
50基因（Prosigna）激素受体阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结阴性患者，若评分为低风险，无论原发肿瘤大小，预后同T1a-bN0M0（证据级别：Ⅱ）
注：HER2为人类表皮生长因子受体2；Ki-67指数为10%～30%的中风险患者，则需要综合考虑化疗可能带来的获益及风险，与患者充分沟通后选择基因检测，以助临床决策。
研究结果显示，对于临床低风险而基因检测结果为高风险的患者，辅助化疗并不能带来生存获益，反而有过度化疗的危害；而23.2%的临床高风险但基因检测低风险的患者，有豁免化疗的可能【10】。考虑到目前基于华裔人群的基因检测数据较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，我们并不提倡对所有患者进行基因检测，应根据不同风险合理选择。如临床高风险（如Ki-67指数>30%）或低风险（Ki-67指数<10%）的患者，不进行基因检测就可以决定后续治疗；
我们的观点：
基因检测提供了早期乳腺癌术后治疗决策的重要科学根据，但目前国内基因检测仍处于数据积累和临床开发阶段，过度依赖检测不符合临床实际，尽管指南将其纳入可选策略，但其仅适用于未知化疗是否获益的有限人群患者。
问题五、HER2阳性乳腺癌患者辅助靶向治疗如何进行加减法？
包括HERA研究在内的多项随机对照临床研究证实，HER2阳性乳腺癌患者术后1年曲妥珠单抗治疗可明显改善无病生存和总生存；而随后的研究将疗程延长至2年，并未取得疗效进一步提高的证据。基于药物价格高昂的考虑，FinHer、short-HER、PHARE等研究先后探讨了9周、6个月的曲妥珠单抗短程疗法，均未能取得与1年治疗相当的效果【11】，因此，术后1年曲妥珠单抗治疗仍是HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗的标准方案。
确定靶向治疗在HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗中的地位后，2017年CSCO乳腺癌指南中明确提出，HER2阳性乳腺癌患者联合化疗时应根据其他预后因素做相应的减法。蒽环类＋环磷酰胺序贯紫杉类＋曲妥珠单抗（AC→TH）是HER2阳性乳腺癌辅助治疗的经典方案，BCIRG006研究10年随访结果显示，TCbH方案和AC-TH方案疗效相当，而TCbH方案周期数更短、心功能不全发生率低，对有蒽环类药物禁忌证的患者可选择TCbH方案。对于复发风险不高的患者，可考虑4周期的多西他赛联合环磷酰胺加曲妥珠单抗治疗；而部分小肿瘤（最大径<3cm）低风险患者，还可考虑紫杉类联合曲妥珠单抗周疗【12】。
关键临床研究ExteNET的结果证实，术后1年曲妥珠单抗治疗后序贯1年奈拉替尼（来那替尼）治疗，可以进一步降低早期HER2阳性乳腺癌患者的复发风险【12】；来那替尼也因此于2017年获得美国食品药品监督管理局批准上市，用于早期HER2阳性乳腺癌患者的强化辅助靶向治疗。APHINITY研究的结果显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗辅助治疗，可改善HER2阳性乳腺癌患者尤其是高风险患者无浸润疾病生存期【13】。这提示我们，双靶向治疗具有临床应用可行性。
我们的观点：
术后1年曲妥珠单抗治疗是早期HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗的标准方案，化疗方案需优化；
后续强化来那替尼，或联合帕妥珠单抗的双靶向治疗，有可能成为复发风险更高患者的可选策略。
问题六、绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗：强度和长度哪个更重要？
ATLAS和MA.17R研究结果表明，术后10年他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗可进一步降低中高风险患者的复发风险，为延长内分泌治疗提供了循证医学证据【14-15】；SOFT和TEXT研究的结果又提示了早期强化辅助内分泌治疗的需求和可行性【16】。因此，绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗需综合考虑患者耐受性、近期及远期复发风险等，选择合理的强化或延长策略【17】。
他莫昔芬是低风险绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗的基本策略，5年治疗后无需延长。高风险患者（G3、淋巴结转移≥4枚），首选卵巢功能抑制剂＋芳香酶抑制剂的强化内分泌治疗方案，由于5年的疗程并不能完全涵盖患者术后5～20年的复发风险【18】，因此仍需延长内分泌治疗时间【19】。中风险患者选择强化还是延长，目前并无明确证据；但强化是延长的基础，可以考虑先行OFS联合芳香酶抑制剂或他莫昔芬治疗，完成5年治疗后根据患者的后期复发风险决定是否延长。
我们的观点：
绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗需根据患者复发风险考虑强化或延长。早期复发风险高的患者，应首选强化内分泌治疗；克服早期复发风险后，若仍有复发风险，应继续延长治疗。
无法完成强化内分泌治疗时，应在5年治疗后延长治疗。
问题七、乳腺癌患者生育和妊娠期乳腺癌如何管理？
随着更多年轻乳腺癌患者接受治疗后获得良好预后，以及二胎政策的全面实行，乳腺癌后生育和妊娠期乳腺癌的问题越来越受到关注。考虑到妊娠和乳腺癌治疗的特殊性，我们应充分权衡患者的疾病复发风险、治疗需求和生育意愿，做出最佳治疗选择。
乳腺癌患者能否妊娠应经临床医师充分评估风险后决定，同时考虑肿瘤治疗手段对卵巢功能的影响。高风险患者复发风险较高，即便患者有较强的生育意愿，仍应以乳腺癌治疗为主。中低风险患者若有生育意愿，可在辅助治疗结束1年后考虑妊娠。激素受体阳性需长期接受辅助内分泌治疗的患者，可于内分泌治疗2～3年时停药妊娠，但停药间隔尽量不超过2年，尤其对反复尝试妊娠未果的患者，应尽早恢复用药。
由于妊娠期女性的生理特点，妊娠期乳腺癌患者肿瘤分期更晚，需要全身治疗，然而化疗、靶向、内分泌治疗等都可能影响胎儿发育，需谨慎使用。妊娠早期患者，为避免影响胎儿正常发育，应终止妊娠后开始全身治疗。妊娠中晚期患者，尽管化疗对其影响较小【20】，但仍有可能影响胎儿，不鼓励行全身治疗，可考虑尽早分娩。如病期较早，也可先切除病灶，待自然分娩后再行全身治疗【21】。
我们的观点：
乳腺癌患者应合理选择妊娠时机，高风险患者应尽量避免妊娠尤其是二胎妊娠，低风险患者可在第一复发高峰后考虑停药妊娠。患者应在化疗停药至少1年后、内分泌或靶向治疗停药至少半年后再考虑妊娠。
妊娠是全身治疗的相对禁忌证，妊娠过程中应尽量避免行全身治疗，以免影响胎儿发育。
三、解救治疗
问题八、内分泌治疗：最强单药还是最佳联合？
晚期内分泌治疗选择方面，既往用药史包括药物种类、用药时间、间隔时间，都会影响对内分泌治疗依赖性的判断；患者的辅助治疗方案、无病间期、转移病灶负荷等都会影响后续方案的选择。
既往未接受内分泌治疗或他莫昔芬治疗失败的患者，尽管有证据显示氟维司群500mg优于芳香酶抑制剂，但考虑到费用及医保政策，仍应将芳香酶抑制剂作为基本策略。既往已接受芳香酶抑制剂治疗的患者，需要根据芳香酶抑制剂的疗效进行后续治疗选择。如在用药过程中或停药后即刻发生疾病进展，应考虑芳香酶抑制剂耐药，此时应换用氟维司群；而停药1年后进展或既往获益但缓慢进展者，可考虑联合治疗。PALOMA-2研究结果显示，停用芳香酶抑制剂1年以上的患者，细胞周期蛋白依赖型激酶（CDK）4/6抑制剂可明显延缓疾病进展【22】。因此，芳香酶抑制剂＋CDK4/6抑制剂可用于未明确芳香酶抑制剂耐药患者的治疗。
内分泌治疗药物组合不断增多，如内分泌治疗药物与依维莫司、组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂的联合方案取得了比单药治疗更好的疗效【23】（表2），“内分泌＋”的最佳联合时代已经到来。但是，在连续内分泌治疗失败后，不应仅仅考虑寻找疗效更好的内分泌治疗药物组合，而应考虑调整为以细胞毒药物和靶向治疗为基础的治疗方案，避免过度内分泌治疗。
表2、晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略
未经内分泌治疗者：首选第三代芳香酶抑制剂，可选氟维司群
他莫昔芬治疗失败：首选第三代芳香酶抑制剂，可选氟维司群
芳香酶抑制剂失败：首选氟维司群，可选芳香酶抑制剂＋CDK4/6或mTOR抑制剂、氟维司群＋CDK4/6或mTOR抑制剂、孕激素、另一作用机制的芳香酶抑制剂、他莫昔芬或托瑞米芬
我们的观点：
复发转移乳腺癌患者，仍应以单药治疗为基本治疗策略。对于肿瘤负荷较大、存在耐药风险的患者，可考虑联合治疗。
应避免过度内分泌治疗，连续内分泌治疗无效的患者应考虑换用细胞毒药物。
问题九、复发转移乳腺癌患者可否再使用初始治疗药物？
随着指南与规范的推广和治疗的延伸，越来越多的复发转移乳腺癌患者需要再次使用既往使用过的某类药物，尤其是曲妥珠单抗及紫杉类药物。因此，我们需利用真实世界数据，准确判断耐药情况，合理安排药物再使用。
目前早期乳腺癌患者曲妥珠单抗使用率逐渐上升。从真实世界研究结果看，初始治疗足量、足疗程使用，且停药2年内复发者，继续使用曲妥珠单抗无法改善患者预后【24】，应及时换药。而复发转移阶段曲妥珠单抗治疗后疾病进展的乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗的预后优于停用靶向治疗的患者，提示持续的HER2通路抑制可使患者获益。
大多数乳腺癌患者的初始治疗方案包括紫杉类药物，这部分患者发生复发转移与紫杉类药物耐药之间并无必然联系。新辅助治疗有效且1年后才复发的患者，应考虑再使用紫杉类药物；因不良反应或其他原因停用紫杉类药物的患者，若半年后疾病进展，也可再使用；既往曾经获益但无法明确是否产生耐药的患者，也可换用其他类型紫杉类药物；仅对于明确的紫杉类药物原发性耐药的患者，需避免再使用。
我们的观点：
HER2阳性乳腺癌患者，初始治疗足量、足疗程使用曲妥珠单抗的情况下时，如停药后迅速复发，应避免再使用；复发转移阶段曲妥珠单抗治疗后疾病进展的乳腺癌患者，可考虑再使用。
既往使用紫杉类药物的患者，如不能明确判定耐药，可考虑再使用。
问题十、液体活检的临床应用前景如何？
液体活检可以帮助医师迅速地了解患者的基因突变情况，从而指导用药。临床中合理使用液体活检，包括循环肿瘤细胞（CTC）及循环肿瘤DNA（ctDNA）是精准医疗时代的重要研究方向。
随着CTC的捕获方式的改良、单细胞测序技术的更新【25】，以及ctDNA测序深度的提高【26】，利用液体活检可以监测晚期患者的病情变化，对预后进行分析，并指导个体化用药。此外，液体活检在早期乳腺癌领域逐渐发挥作用。AJCC第8版乳腺癌分期系统明确早期乳腺癌患者CTC≥1个/7.5ml提示预后不良，我中心探索利用CTC变化预测新辅助治疗乳腺癌患者的病理完全，北京大学第一医院利用ctDNA检测早期乳腺癌患者的突变率【27】等。但这些研究距离指导早期患者临床治疗仍有很长的路要走，尤其对于接受辅助治疗的患者，更需深入的研究。
我们的观点：
液体活检正逐渐改变传统的临床思维，不仅对晚期患者，对早期尤其是接受新辅助治疗的患者也能发挥重要作用。
接受辅助治疗患者，由于无法监测肿瘤变化，液体活检难以发挥预测预后的重要作用，应谨慎检测及解读。
对于乳腺癌的诊疗来说，行业的准则和规范是基础，产业的创新和研发是动力，国内临床实践现状和药物可及性是保障，根据疾病的类型与阶段选择合理治疗则是关键。乳腺癌的诊疗应注重全程管理，只有做到精确诊断、精准治疗、精细管理【28】，才能够使患者获得最大收益。
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