CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌治疗中的研究进展
桂欣钰 李惠平
（北京大学肿瘤医院）
摘要
内分泌治疗因其兼具良好的疗效及安全性，是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的重要治疗手段。近年来内分泌领域进展迅速，很多新型药物相继出现，其中包括多种可以逆转或延迟内分泌耐药的周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可为激素受体阳性进展期乳腺癌患者带来生存获益、延迟至化疗时间，正逐渐改变国内外激素受体阳性进展期乳腺癌的治疗模式。本文将就CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌中的治疗进展进行综述。
概述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性乳腺癌占60%~80%。内分泌治疗因其较好的疗效兼具安全性，是激素受体阳性进展期乳腺癌重要、优先的治疗策略[1-3]。近年来，乳腺癌内分泌治疗领域中各种新型药物逐渐出现，其中最具代表性的是周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂。目前，第三代CDK4/6抑制剂具有疗效佳、特异性强、口服给药等优点，代表药物包括帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和阿贝西尼（abemaciclib）。帕博西尼被批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗，瑞博西尼和阿贝西尼被批准用于激素受体阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的一线和后线治疗[4-7]。本文将就CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌中的治疗进展进行综述。
01
CDK4/6抑制剂的生存获益
1.1 一线治疗
在一线治疗中，应用CDK4/6抑制剂改善无进展生存期（progression free survival，PFS）。相关的临床研究包括：1）PALOMA-2 Ⅲ期临床试验：纳入666例绝经后雌激素受体阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者，帕博西尼联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR=0.563，P < 0.000 1），所有亚组均可获益，证实帕博西尼联合来曲唑的有效性和安全性[8]；2）MONALEESA-2 Ⅲ期临床试验：纳入668例绝经后激素受体阳性、HER-2阴性的复发或转移性乳腺癌患者，瑞博西尼联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组的中位PFS分别为25.3个月和16.0个月（HR=0.568，95%CI为0.457~0.704，P < 0.001）[9]；3）MONARCH3Ⅲ期临床试验：纳入493例绝经后激素受体阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌患者，阿贝西尼联合非甾体类芳香化酶抑制剂组和安慰剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为28.18个月和14.76个月（HR=0.540，95%CI为0.418~0.698，P=0.000 002），客观缓解率分别为61%和45.5%（P=0.003）[10]；4）MONALEESA-3Ⅲ期临床试验：纳入726例未经治疗或经一线内分泌治疗进展的绝经后激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌患者，瑞博西尼联合氟维司群组与安慰剂联合氟维司群组的PFS（20.5个月vs. 12.8个月）进行比较具有显著性差异（HR= 0.593，95%CI为0.480~0.732，P < 0.001），一线应用瑞博西尼联合氟维司群组延长PFS（HR=0.577，95%CI为0.415~0.802），瑞博西尼组与安慰剂组的客观缓解率分别为40.9%和28.7%[11]；5）MONALEESA-7Ⅲ期临床试验：纳入672例未经CDK4/6抑制剂治疗的绝经前激素受体阳性、HER-2阴性的进展期乳腺癌患者，分为瑞博西尼联合他莫昔芬或非甾体类芳香化酶抑制剂联合戈舍瑞林组（瑞博西尼组）和匹配的安慰剂联合他莫昔芬或非甾体类芳香化酶抑制剂联合戈舍瑞林组（安慰剂组），结果表明瑞博西尼组和安慰剂组的中位PFS分别为23.8个月和13.0个月（HR=0.553，95%CI为0.44~ 0.69，P < 0.000 1）[12]；6）PALOMA-1 Ⅱ期临床试验：纳入165例绝经后雌激素受体阳性、HER-2阴性且未经系统性治疗的进展期乳腺癌患者，帕博西尼联合来曲唑组较来曲唑单药组的中位PFS由10.2个月提高至20.2个月（HR=0.488，95%CI为0.319~0.748，P=0.000 4），帕博西尼具有较好的耐受性和安全性[13]。
1.2 二线或多线治疗
在二线或多线治疗中，使用CDK4/6抑制剂改善PFS。相关的临床研究包括：1）MONALEESA-3Ⅲ期临床试验：瑞博西尼联合氟维司群组与安慰剂联合氟维司群组的中位PFS分别为14.6个月和9.1个月（HR=0.565，95%CI为0.428~0.744），表明瑞博西尼联合氟维司群可以作为激素受体阳性、HER-2阴性绝经后进展期乳腺癌患者二线治疗的新选择[11]；2）MONARCH2Ⅲ期临床试验：纳入669例在既往内分泌治疗中进展的激素受体阳性、HER-2阴性转移性乳腺癌患者，阿贝西尼联合氟维司群组与氟维司群单药组的中位PFS分别为16.9个月和9.3个月（HR=0.536，95%CI为0.445~0.645，P < 0.000 1），证实阿贝西尼联合氟维司群在既往内分泌治疗进展的转移性乳腺癌中的有效性和安全性。该研究对114例绝经前和围绝经期患者的结果分析显示，阿贝西尼联合氟维司群和促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂可显著改善绝经前和围绝经期患者的PFS（HR=0.446，P < 0.001）及客观缓解率（60.8% vs. 28.6%）[14-15]；3）PALOMA-3Ⅲ期临床试验：对于激素受体阳性、HER-2阴性且在既往内分泌治疗中进展的晚期乳腺癌患者，帕博西尼联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组的中位PFS分别为9.5个月和4.6个月（HR=0.46，95% CI为0.36~ 0.59，P < 0.000 1）[16-17]。2016年美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博西尼联合氟维司群用于治疗激素受体阳性、HER-2阴性且在既往内分泌治疗中进展的转移性乳腺癌患者[18]。
1.3 对总生存的影响
使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可改善总生存期（overall survival，OS）。相关的临床研究包括：1）MONALEESA-7Ⅲ期临床试验：瑞博西尼组未达中位OS，安慰剂组的中位OS为40.9个月（HR=0.712，95%CI为0.54~0.95，P=0.009 73），死亡风险下降29%[12, 19]；2）PALOMA-3Ⅲ期临床试验：帕博西尼联合氟维司群组的中位OS为39.7个月，安慰剂联合氟维司群组的中位OS为29.7个月（HR=0.72，95%CI为0.55~0.94），死亡风险下降28%[16-17, 20]；3）MONARCH2Ⅲ期临床试验：阿贝西尼联合氟维司群组的中位OS为46.7个月，安慰剂联合氟维司群组的中位OS为37.3个月（HR=0.757，95%CI为0.606~0.945，P=0.013 7），阿贝西尼联合氟维司群较氟维司群单药可对内分泌治疗进展的激素受体阳性、HER-2阴性的转移性乳腺癌患者带来显著生存获益，中位OS延长9.4个月[15]；4）MONALEESA-3Ⅲ期临床试验：中位随访时间为39.4个月，瑞博西尼联合氟维司群组未达中位OS，安慰剂联合氟维司群组的OS为40.0个月（HR=0.724，95%CI为0.568~0.924，P=0.004 55），结果显示瑞博西尼联合氟维司群较氟维司群单药能显著延长绝经后进展期乳腺癌患者的OS，且瑞博西尼在一线和二线治疗中均可获益[11]。根据以上结果，对进展期乳腺癌使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的Ⅲ期临床试验进行总结（表 1）。
表 1 进展期乳腺癌中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的Ⅲ期临床试验汇总
02
CDK4/6抑制剂可延迟开始化疗时间
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可延迟开始化疗时间。相关的临床研究包括：1）PALOMA-1Ⅱ期临床试验：纳入165例绝经后雌激素受体阳性、HER-2阴性且未经系统性治疗的进展期乳腺癌患者，化疗前帕博西尼联合来曲唑组与来曲唑组的中位时间分别为26.7个月和17.7个月（HR=0.662，95%CI为0.445~0.989）[13]；2）PALOMA-2Ⅲ期临床试验：化疗前帕博西尼联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组的中位时间分别为40.4个月和29.9个月（HR=0.735，95%CI为0.589~0.917，P < 0.005），表明帕博西尼联合来曲唑在不影响后线的疗效同时，明显延缓开始化疗的时间[8]。
03
CDK4/6抑制剂与化疗的比较
一项前瞻性多中心开放随机Ⅱ期临床试验，比较CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗的有效性及安全性[21]。该研究将绝经前激素受体阳性、HER-2阴性的进展期乳腺癌患者分为帕博西尼联合依西美坦和GnRH激动剂组与卡培他滨组进行二线治疗的比较，入组的乳腺癌患者出现转移后允许行一线化疗，对于新发现转移的患者入组前需使用他莫昔芬治疗，帕博西尼联合依西美坦和亮丙瑞林组的中位PFS为20.1个月，卡培他滨组的中位PFS为14.4个月（HR=0.659，95%CI为0.437~0.994，P=0.046 9）。一项对2 689篇发表文献和纳入140项50 029例患者的荟萃分析发现，在激素受体阳性、HER-2阴性的绝经后的晚期乳腺癌患者一线或二线治疗中，化疗联合或未联合靶向治疗方案与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比，PFS无显著改善[22]。
04
近年，CDK4/6抑制剂正逐渐改变国内外激素受体阳性、HER-2阴性的进展期乳腺癌患者的治疗模式，在一线治疗中行CDK4/6抑制剂的比例快速上升、行化疗方案的比例逐渐下降、单纯使用芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体下降调节剂的比例逐渐下降。CDK4/6抑制剂可显著改善激素受体阳性、进展期乳腺癌患者的PFS，可延迟开始化疗时间，但OS是否获益仍需更大规模的临床试验数据证实。进展期乳腺癌的内分泌治疗方式逐渐从他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群发展至内分泌治疗联合靶向药物，同时内分泌治疗联合免疫治疗、抗HER-2治疗、聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂等可能逐渐成为乳腺癌治疗的方向。
End
参考文献：
[1]
Gong C, Zhao Y, Wang B, et al. Efficacy and safety of everolimus in Chinese metastatic HR positive, HER-2 negative breast cancer patients:a real-world retrospective study[J]. Oncotarget, 2017, 8(35): 59810-59822. DOI:10.18632/oncotarget.16336
[2]
Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer:American society of clinical oncology guideline[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(25): 3069-3103. DOI:10.1200/JCO.2016.67.1487
[3]
Hu X, Li T, Wang B, et al. Comparison of 4th ESO-ESMO international consensus guidelines for advance breast cancer and Chinese anti-cancer association committee of breast cancer society guideline[J]. Breast, 2019, 45: 36-42. DOI:10.1016/j.breast.2019.02.009
[4]
Rinnerthaler G, Gampenrieder SP, Greil R. ASCO 2018 highlights:metastatic breast cancer[J]. Memo, 2018, 11(4): 276-279. DOI:10.1007/s12254-018-0450-9
[5]
Finn RS, Dering J, Conklin D, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro[J]. Breast Cancer Res, 2009, 11(5): R77. DOI:10.1186/bcr2419
[6]
Zardavas D, Pondé N, Tryfonidis K. CDK4/6 blockade in breast cancer:current experience and future perspectives[J]. Expert OpinInvestig Drugs, 2017, 26(12): 1357-1372. DOI:10.1080/13543784.2017.1389896
[7]
Heptinstall AB, Adiyasa I, Cano C, et al. Recent advances in CDK inhibitors for cancer therapy[J]. Future Med Chem, 2018, 10(11): 1369-1388. DOI:10.4155/fmc-2017-0246
[8]
Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast Cancer Res Treat, 2019, 174(3): 719-729. DOI:10.1007/s10549-018-05125-4
[9]
Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase Ⅲ trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer[J]. Ann Oncol, 2018, 29(7): 1541-1547. DOI:10.1093/annonc/mdy155
[10]
Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS:a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer, 2019, 5: 5. DOI:10.1038/s41523-018-0097-z
[11]
Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase Ⅲ randomized study of ribociclib and fulvestrantinhormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer:MONALEESA-3[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(24): 2465-2472. DOI:10.1200/JCO.2018.78.9909
[12]
Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(7): 904-915. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
[13]
Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18):a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1): 25-35. DOI:10.1016/S1470-2045(14)71159-3
[14]
Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2:abemaciclib in combination withfulvestrant in women with HR /HER2-advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(25): 2875-2884. DOI:10.1200/JCO.2017.73.7585
[15]
Neven P, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Abemaciclib for pre/perimenopausal women with HR , HER2-advanced breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(15 suppl): 1002.
[16]
Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al. Palbociclib in combination with fulvestrant in women with hormone receptor-positive/HER2-negative advanced metastatic breast cancer:detailed safety analysis from a multicenter, randomized, placebo-controlled, phase Ⅲ study (PALOMA-3)[J]. Oncologist, 2016, 21(10): 1165-1175. DOI:10.1634/theoncologist.2016-0097
[17]
Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormonereceptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3):final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(4): 425-439. DOI:10.1016/S1470-2045(15)00613-0
[18]
Walker AJ, Wedam S, Amiri-kordestani L, et al. FDA approval of palbociclib in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(20): 4968-4972. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-0493
[19]
Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381(4): 307-316. DOI:10.1056/NEJMoa1903765
[20]
Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(20): 1926-1936. DOI:10.1056/NEJMoa1810527
[21]
Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. A randomized phase Ⅱ study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(15 suppl): 1007.
[22]
Giuliano M, Schettini F, Rognoni C, et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer:a systematic review and network meta-analysis[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(10): 1360-1369. DOI:10.1016/S1470-2045(19)30420-6
引用本文：
桂欣钰, 李惠平. CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌治疗中的研究进展. 中国肿瘤临床, 2020, 47(6): 314-317.
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