肌营养不良症（Muscular dystrophy，MD）是一组遗传性疾病，可导致患者发生进行性肌无力和肌丧失。目前已知的 MD 类型超过 30 多种，其病因和症状各不相同。最常见的 MD 类型出现在儿童时期，也有少量 MD 只影响成年人。
MD 通常是由关键的、合成肌肉所需蛋白的基因突变引起的，患者通常从父母那里遗传这些突变，但是也有少量 MD 可以从新的基因突变中产生。MD 难以治愈，但现有的治疗方法可以减轻症状，减缓疾病的发展。本文将介绍 MD 的基本类型以及针对 MD 开发的多款前沿基因治疗疗法，为广大基因治疗从业者分享信息。
肌营养不良症 DMD
提到肌营养不良症，或肌肉萎缩症，我们首先想到的是杜氏肌营养不良（DMD），但除了 DMD，还有 30 多种肌营养不良类型，可大致分为常见类型的肌营养不良症和罕见的先天肌营养不良症，不同肌营养不良症影响的肌肉区域不同。
常见肌营养不良症
（1） 杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy (DMD)）
DMD 是最常见的肌营养不良症，约占所有肌营养不良患者的三分之一，在男婴中的患病比例高达 1/3500。DMD 患者 DMD 基因发生了突变，导致了肌营养不良蛋白（Dystrophin）的缺乏，而肌营养不良蛋白负责维持肌肉纤维的结构，所以如果没有肌营养不良蛋白，病人的肌肉会逐渐退化。
DMD 的最初症状通常发生在 1 到 3 岁之间。随着年龄的增长，男孩开始出现跑步、跳跃或站立困难，他们中的大多数人在青少年时期就需要轮椅。尽管现代治疗通常可以减缓肌肉退化，但 DMD 患者的寿命通常收到肌肉退化的严重影响，患者活到 30-40 岁的情况并不罕见。
（2） 贝克尔型肌营养不良症（Becker muscular dystrophy (BMD)）
与 DMD 一样，BMD 也是由 DMD 基因突变引起的，但 BMD 的症状温和得多。BMD 患者的 DMD 基因突变产生一种截短的、但仍有一定功能的 Dystrophin。患者通常在 10 岁以后才会出现症状，症状可能包括心脏、肺、关节和骨骼肌的问题。大多数病人能够保持积极的生活方式，不一定需要使用轮椅。
（3）Emery-Dreifuss 肌营养不良症（Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD)）
EDMD 是一种进展缓慢的肌营养不良症，特点是骨骼和心脏肌肉无力，这种类型的肌营养不良症对男性的影响比女性大。
（4） 面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) ）
FSHD 通常出现在青少年时期至成年早期，严重程度因人而异，但大多数 FSHD 患者面部和肩部肌肉无力，他们通常很难抬起胳膊、吹口哨、做出某些面部表情（比如紧闭双眼）。
（5） 肢带型肌营养不良（Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) ）
LGMD 带来的是肩膀和上臂肌肉以及中央臀部肌肉的肌营养不良。LGMD 可以出现在儿童早期和中年晚期，通常进展非常缓慢。与 LGMD 相关的肌肉退化会导致摇晃步态和难以到达头顶。晚期，心脏和呼吸肌也可能受到影响。
（6） 肌强直性营养不良（Myotonic dystrophy (DM)）
DM 通常要到成年后才会逐渐发展，DM 有两种类型，其区分方式是哪一种基因发生了突变。强直性肌营养不良的病人在随意收缩和放松肌肉方面有困难，症状通常首先出现在颈部和面部肌肉。强直性肌营养不良症也有一种被称为 Steinert 氏病的儿童早期疾病形式。
（7）眼咽肌营养不良（Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD)）
OPMD 是一种影响控制眼睛和喉咙的肌肉的肌营养不良症，症状出现在整个人的生命中后期，大约在 40 到 60 岁之间。最初的症状通常是吞咽困难和眼睑下垂。随着病情的发展，病人的肩部或骨盆的肌肉可能会减弱，而这些肌肉可能会延伸到腿部。
（8） 胫骨肌营养不良（Tibial muscular dystrophy (TMD)）
TMD 是一种以踝关节肌肉无力和消瘦为特征的肌营养不良症，该疾病可进展到小腿前部胫骨 (胫骨) 的肌肉，该类型 TMD 在芬兰很普遍。
先天性肌营养不良
先天性肌营养不良（Congenital muscular dystrophies (CMDs)）指的是一系列肌营养不良症，其特征是从出生或生命早期开始就出现肌肉无力和消瘦 (萎缩)。
CMDs 同样是由基因突变引起的，可能是遗传的，也可能是再生的。主要包括：
（1） 贝特莱姆肌病（Bethlem myopathy），一种罕见的进行性 CMD，因胎儿可能表现出运动减少，该病的症状可以在子宫里很明显。
（2） 福山先天性肌营养不良症（Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD)），一种几乎只在日本发现的 CMD。FCMD 患儿从出生起就有低肌张力，也可能表现为弱吸奶和哭闹。FCMD 可损害大脑发育，引起癫痫。患有此病的儿童可能有视力受损、眼睛异常和进行性心脏病。
（3） Muscle-eye-brain diseases (MEBs)，该病主要发生在芬兰，影响骨骼肌、眼睛和大脑。患有这种疾病的婴儿有低肌张力、认知障碍、智力迟钝和严重的发育迟缓，患者还可能出现眼部问题，甚至导致失明。
（4） 硬脊骨肌营养不良（Rigid spine muscular dystrophy (RSMD)），一种罕见的 CMD，患者出生时或出生后不久肌肉无力。脊柱周围的肌肉会随发育变弱，与脊椎相接的关节会出现异常，导致颈部和背部僵硬。
（5） Ullrich 先天性肌营养不良（Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD)），该病特点是头部控制差和出生时肌张力不足。
（6） Walker-Warburg 综合征 (WWS)，一种罕见的 CMD。
目前，针对肌营养不良症的大量基因疗法正在研发中，人们试图通过修正基因达到对肌营养不良症的痊愈。根据资本市场的评估，以研究最为火热的 DMD 为例，未来 10 年的 DMD 药物年复合增长率（CAGR）达到 31.8%，有巨大的发展空间。针对 MD 的基因疗法主要包括基于 AAV 的基因治疗、外显子跳跃、RNA 干扰等。腺相关病毒 (Adeno-associated virus, AAVs) 是基因治疗常用的病毒载体之一，这是一种人工改造的工具病毒载体，其作用是将功能基因直接运送到特定组织的细胞中。目前，基于 AAV 载体的基因治疗 MD 主要包括如下药物： PF-06939926 疗法借助 AAV9 将微小肌营养不良蛋白基因（DMD 基因的一个较短但具有功能的副本）递送给肌肉组织，在其中表达短的 Dystrophin 蛋白，从而一次性减缓或阻止 DMD 患者的肌肉退化。2016 年，辉瑞收购 Bamboo Therapeutics，从而获得 Bamboo 旗下针对 DMD 的基因疗法 PF-06939926。PF-06939926 于 2017 年 5 月获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定，并获得 FDA 罕见儿科疾病认定。针对 PF-06939926 的 Ib 期临床试验是在美国开展的多中心试验，用于评估 15 位患有 DMD 的男孩对该药物的安全性、耐受性和初步有效性。目前，该试验仍在招募年龄在 4 至 12 岁的受试患者。受试者按 1*10^14vg/Kg 体重（低剂量组）或 3*10^14vg/Kg 体重（高剂量组）一次性静脉输注 PF-06939926，治疗后随访 5 年。该试验的主要目标是评估 PF-06939926 的安全性和耐受性，次要目标包括评估肌肉活检中微小肌营养不良蛋白的水平和定位。此外，评价运动功能的 NorthStar Ambulatory Assessment (NSAA) 等级量表情况的变化，以及肌肉脂肪分数（DMD 严重程度的标志）的变化亦是该试验的检验目标。PF-06939926 有潜力成为第一个进入 III 期临床试验的 DMD 基因治疗药物，并开始使用商业规模的病毒生产。而现阶段的大规模生产能力将有助于 Pfizer 在药物被批准上市后迅速让患者受惠。rhLAM -111(重组人 laminin-111) 是 Prothelia 开发的一种实验性基因疗法，目前正在美国、加拿大和欧盟的实验室进行临床前研究，可用于治疗 DMD 和先天性 1A 型肌营养不良症 (MDC1A)。在 MDC1A 患者中，rhLAM -111 可以在疾病早期取代层粘连蛋白，逐步消除肌营养不良的症状。rhLAM -111 还能增加 α7β1 整合素和相关蛋白的产生。α7β1 整合素是另一种结构蛋白，该疗法希望增加这些蛋白防止肌营养不良带来的流失。此外，rhLAM -111 被认为可以刺激肌肉愈合途径。研究人员正在开发一种基因疗法，可以增加肌肉组织中 rhLAM -111 的产量。这种疗法将包含一种工具载体病毒，编码 rhLAM -111 的基因。人们希望感染病毒的细胞开始产生 rhLAM -111，从而增加 α7β1 整合素和 utrophin 的产生，并刺激肌肉损伤的修复。该方法的第一阶段临床试验预计将于 2021 年中期开始。Solid 旗下的 SGT-001 是一种新型的腺相关病毒 (AAV) 介导的基因疗法，旨在解决杜氏肌营养不良症的潜在基因问题。DMD 是由 Dystrophin 基因突变引起的，其突变导致 Dystrophin 蛋白缺失或接近缺失。SGT-001 是系统给药、治疗 DMD 的候选基因治疗药物，负责将外源 Microdystrophin 基因传递到体内。该基因编码一种在肌肉中表达的功能性蛋白替代物，并稳定必要的相关蛋白，包括神经元一氧化氮合酶 (nNOS)。Solid 临床前试验数据表明，无论基因突变或疾病阶段如何，SGT-001 都有可能减缓或停止 Duchenne 的进展。目前，SGT-001 已被授予美国和欧盟的孤儿药物认定。高能预警，下列 4 个疗法均由 Sarepta Therapeutics 开发，其针对各种基因遗传疾病的基因疗法管线多达 42 条。GALGT2 (B4GALNT2) 是由 Sarepta Therapeutics 公司开发的治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 的实验性基因疗法，该疗法与美国全国儿童医院合作进行临床试验。GALGT2 基因疗法借助人工改造的 rAAVrh74 腺相关病毒载体将 GALGT2 基因导入体内，并在骨骼肌和心肌细胞中表达 GALGT2 基因。GALGT2 基因则可以上调或增加其他对肌肉功能至关重要的蛋白质表达量，从而逐步修复肌肉功能。由于 GALGT2 不能取代有缺陷的 DMD 基因，故该疗法被称为替代基因疗法。该疗法不仅有可能纠正由 DMD 基因突变引起的肌功能异常，还有可能纠正其他肌营养不良症，如肢带型肌营养不良 2A （LGMD2A）和 1A 型先天肌营养不良（MDC1A）。目前，GALGT2 基因疗法已经进入临床 I/II 期、开放标签试验（NCT03333590），用于评估该疗法的安全性和有效性。试验中，6 名 DMD 患者接受低剂量或高剂量的 GALGT2 基因治疗，治疗后的 24 个月内定期对他们进行评估。该试验结果预计将于 2021 年 11 月公布。SRP-9001 Micro-Dystrophin 疗法SRP-9001（微营养不良蛋白基因治疗）疗法是治疗 DMD 的候选基因，该疗法由全国儿童医院的科学家研制开发，并授权给 Sarepta Therapeutics 公司，完成 SRP-9001 的临床推进。SRP-9001 疗法被开发在患者体内表达小版本的、携带特定的功能区域的肌营养不良蛋白 Microdystrophin。微营养不良蛋白的工作原理与正常的营养不良蛋白相似，只是尺寸更小。该疗法同样选取 rAAVrh74 腺相关病毒载体作为基因递送工具，同时采用肌肉特异性启动子 MHCK7，增强心脏和骨骼肌中的基因表达。目前，SRP-9001 的 II 期临床试验（NCT03769116）招募 40 名年龄在 4 到 7 岁之间的 DMD 患者，以评估注射 SRP-9001 的安全性和有效性。试验将采用随机、双盲和安慰剂对照。研究结果预计将于 2022 年 10 月公布。SRP-9003（原 MYO-101 和 scAAVrh74.MHCK7.hSGCB）是治疗肢体束带型肌营养不良 (LGMD) 2E 型的候选基因治疗疗法。2E 型 LGMD（LGMD2E）是一种由 SGCB 基因突变引起的肌营养不良症，SGCB 基因的作用是生成 β-sarcoglycan 蛋白，β-sarcoglycan 是一种更大的蛋白质 sarcoglycan protein complex 的一部分，这种蛋白质对肌肉组织的健康至关重要，因而 LGMD 患者的肌组织缺乏 β-sarcoglycan。SRP-9003 借助 scAAVrh74 和 MHCK7 启动子，向骨骼、心脏和横膈膜肌肉传递人类 SGCB 基因的功能性副本，来恢复肌肉组织中的 β-sarcoglycan 水平。SRP-9003 于 2018 年 4 月获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的孤儿药指定。SRP-9003 开发项目也被 FDA 授予罕见小儿疾病的称号，这使得该疗法有资格获得优先审查，可能会加速批准。SRP-9004 (MYO-102) 是 Sarepta Therapeutics 公司开发的一种实验性基因疗法，用于治疗肢体束带型肌营养不良症 2D (LGMD2D)，这是肢体束带型肌营养不良症的一种亚型，常在儿童早期被诊断。LGMD2D 是由 SGCA 基因突变引起的，SGCA 基因用于编码 α-sarcoglycan 蛋白（sarcoglycan 蛋白的一个亚基），sarcoglycan 通常位于肌细胞周围的细胞膜上，通过结合和稳定肌营养不良蛋白复合物来帮助维持肌肉组织的结构。SRP-9004 由 AAV 携带正常的 SGCA 基因副本，在细胞内产生 α-sarcoglycan 蛋白，从而允许 sarcoglycan 正常组装并与肌营养不良蛋白复合物相互作用，纠正患者 SGCA 基因突变引起的问题。SRP-9004 于 2019 年 1 月被 FDA 指定为孤儿药。除了上述 4 款针对 MD 的药物，Sarepta Therapeutics 更多的基因治疗研发管线还包括：外显子是基因表达的关键部分，编码表达蛋白的基因序列。外显子跳跃（Exon skipping）则是借助反义寡核苷酸 (AO)，对基因缺失或外显子突变部分的「修补」。通过外显子跳跃，细胞会产生一种截短的但具有功能的蛋白，以缓解肌营养不良症表征。由于 DMD 和 BMD 均是在 DMD 基因的几个位置上缺失外显子，因而外显子跳跃目前针对该两种疾病开展试验。Exondys 51 (eteplirsen) 是 FDA 批准的一种治疗方法，来自 Sarepta，该疗法 在 DMD 患者中跳过 exon51，缓解 DMD 症状。其他正在研究的外显子跳跃的疗法的包括同样来自 Sarepta 的跳过外显子 53 的 Golodirsen (SRP-4053)，跳过外显子 45 的 SRP-4045'以及结合到突变位点以便正确读取基因的 DS-5141（来自 Daiichi Sankyo）等。来自 PTC Therapeutics 的创新疗法 Translarna 正在对 DMD 和 BMD 患者开展临床研究，以逆转无意义突变带来的患者体内肌营养不良蛋白表达下降的现象。Translarna 在欧洲、以色列和韩国的大部分地区被批准用于治疗无意义突变的 DMD，但在美国未获批准。庆大霉素是一种抗生素，用于治疗细菌感染，然而近期一项研究发现庆大霉素在提高肌营养不良蛋白水平和降低血清肌酸激酶水平方面是有效的。RNA 干扰 (RNAi) 是抑制或阻断信使 RNA (mRNA) 功能的过程。信使 RNA 包含了来自基因的遗传信息，用于合成蛋白质。来自 Benitec Biopharma 的候选药物 BB-301 是一种实验性的 RNAi 疗法，目前正在研究用于治疗眼咽部肌营养不良症 (OPMD)。BB-301 利用 RNAi 阻止突变的 PABPN1 基因通过 mRNA 产生异常的 PABPN1 蛋白。同时，它将一个健康的 PABPN1 基因拷贝导入细胞，做到替代型基因疗法。除了本文介绍的基因疗法，还有大量的针对 MD 的基因疗法处于研发的不同阶段，大量制药公司与研究机构开展的基因治疗疗法开发合作也为该领域的突破带来帮助，如 Santhera。OBiO 持续关注各种疾病领域的基因治疗疗法开发，也希望基因治疗能够早日落地，真正造福人类。
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