概述
早期发现和准确诊断对肿瘤治疗有很大影响，因此活检标本病理诊断至关重要。当癌侵及黏膜下层或进展时就是就诊已为时已晚。为了提高患者的生活质量，在肿瘤转移之前，应该通过内镜诊断和切除肿瘤。为了通过活检标本对早期胃癌进行正确的组织学诊断，有必要了解日本和西方病理学家在组织学上的差异，了解非侵袭高分化分化腺癌的特征，尤其是低度异型性腺癌的组织学特征。另外，为了选择合适的治疗方法，还需要了解特殊类型胃癌的临床病理特征，以及如何正确地进行内镜下切除标本的组织学评估。
日本与西方病理专家在组织学诊断上的差异
众所周知，日本和西方的病理学家对胃肠道肿瘤的诊断存在差异[1-6]。在西方国家，诊断癌的是要存在间质浸润（促结缔组织反应）。相应地，非侵袭性上皮性肿瘤被划分为轻度异型增生（LGD）和高度异型增生（HGD）亚型。相反，在日本，癌的诊断是由细胞和结构异常相结合，而与间质侵犯无关。因此，根据细胞学特征，非侵袭性上皮性肿瘤可分为腺瘤和腺癌。
在日本，五级分类广泛用于内镜活检标本的组织学诊断。更新的群组分类[7]类似于维也纳分类法[3]。然而，这两种分类在某种程度上是不同的。在这两种分类之间，第1类1组（非肿瘤性）和第2类2组（肿瘤病不确定）之间没有区别，表1中显示了两个分类之间的组/类别/类别之间的比较。
表1 日本与维也纳分类异同表
在维也纳分类系统中，高级别腺瘤/高度异型增生、非侵袭性癌和可疑浸润癌被归为一类（第4类），称为非侵袭性高度异型增生。这类肿瘤被定义为细胞和结构上的肿瘤，但没有间质浸润的证据。利用维也纳分类系统提高了诊断时的一致性百分比[3,4]。高度异型增生和黏膜内癌，可以解释命名的差异。
然而，使用维也纳分类系统进行活检标本的组织学诊断可能导致对肿瘤分级程度或深度估计不足[8,9]，这种低估在西方国家的随访研究中已经得到证实[10-15]。高度异型增生（HGD）常在短时间内发展为浸润性癌，67-85%的病例在平均4个月到1.5年[10-15]的进展成癌。这就合理的解释了高度异型增生最初可能是癌，但并没有转变成癌。
另一方面，最关键的一点是，即使是西方病理学家定义的LGD（维也纳分类3），也可以被日本病理学家诊断为低异型度高分化腺癌（WD-AC-LG）（第5组）（表1）。在西方研究中，从LGD进展到浸润性癌的发生率为0-23%，而在日本的一项研究中只有3%[16].这些结果表明，对LGD（包括LG腺瘤）的诊断标准存在差异，而事实上，一些报告[17,18]中已经证实的LGD的组织学特征应该按照日本的诊断标准归类为WD-AC-LG。为了解决活检与切除标本之间的差异，腺瘤和WD-AC-LG的鉴别诊断至关重要。
腺瘤和WD-AC-LG的鉴别诊断
日本病理学家从常规评估内视镜提供的大量活检标本和从从同一肿瘤病变切除的标本获得的反馈中吸取经验。通过比较黏膜成分与黏膜下层成分在同一病变中的组织学特征，建立了日本黏膜癌诊断标准。浸润性癌的黏膜内成分，如果与黏膜下层成分具有相同的细胞学特征，则不论间质浸润与否，都应称为癌。癌的侵袭性已经在黏膜阶段就获得，因此根据黏膜成分的细胞学特征进行肿瘤诊断是合乎逻辑的。
WD-AC-LG也具有侵袭能力，其细胞学特征与腺瘤不同。低级别腺瘤和WD-AC-LG的共同组织学特征是非浸润性、高分化肿瘤，核位于基底，核质比（N/C）比率较低（<50%），但两者的区别在于核形态（形态和排列）。腺瘤，除幽门腺型外，有规则排列在基底面的纺锤形核（图1a），而WD-AC-LG在基底区域有或无不规则排列的圆形或卵圆形核（图2a和3a)。
图1 管状腺瘤。肿瘤由柱状上皮和嗜酸性胞浆组成，并混有杯状细胞和Paneth细胞。细胞核呈纺锤形，在基底侧（a）排列规则。免疫组织化学染色显示杯状细胞的存在（MUC6），CD10为刷状缘，提示肠型分化(c)。
图2 低异型度高分化腺癌。肿瘤由柱状上皮组成，胞浆淡染。杯状细胞和Paneth细胞均未识别。核呈圆形，基底呈不规则排列（a）。MUC5AC免疫组化染色显示胃小凹分化（b）。Ki-67的弥散分布也是腺癌(c)的特征。
图3 低异型度高分化腺癌。肿瘤由柱状上皮组成，胞浆淡染。杯状细胞和Paneth细胞均未识别。细胞核圆形，位于基底侧，无不规则排列（a）。MUC2(b)、MUC5AC、MUC6和CD10在该肿瘤中呈阴性，提示无表型。Ki-67的不规则分布也是腺癌的特征（c）。
除了经验之外，日本的诊断标准的合理性还得到以下研究的支持。首先，胃分化的存在表明是腺癌而不是腺瘤，对交界性病变的随访研究表明，胃分化的存在是恶变的危险因素之一[20,21]。其次，根据日本的标准，细胞分化的趋势不同于典型的腺瘤，具有由杯状细胞、刷状缘和潘氏细胞组成的肠型分化，癌倾向于表达胃或胃肠的分化[22,23]。第三，腺瘤和癌组织中亲脂素的表达差异[24].第四，大多数腺瘤在近表面处有带状增生区，而癌的增生细胞呈不规则或弥漫分布[22–24]。第五，即使在WD-AC-LG中也发现了与进展期胃癌相同的基因异常[25].这些发现表明，除了细胞核的发现，细胞分化和增殖细胞的分布对于鉴别诊断是很重要的。
根据细胞核特征和细胞分化提出腺瘤与WD-AC-LG鉴别诊断（图4）。在鉴别诊断困难时，可通过免疫组化染色鉴别MUC5AC ( 小凹细胞 ) 、 MUC2 ( 杯状细胞 )，MUC6幽门腺和粘液颈细胞和CD10（小肠刷状缘）。典型腺瘤呈肠型分化其特征是杯状细胞、刷状缘和Paneth细胞（图1b、c）。腺癌常表现为胃型、胃肠型、或未分型（图2b、3b）。此外，Ki-67对增殖细胞分布的评价也是有用的。当Ki-67阳性细胞在肿瘤内呈不规则或弥漫性分布时（图2c 、3c)更有可能的是腺癌，而不是腺瘤[22,23]。
图4 腺瘤和WD-AC-LG鉴别表
幽门腺型腺瘤是一种罕见而独特的变异型，主要由粘液细胞组成，细胞与幽门腺样细胞（MUC6阳性）相似，并被小凹型细胞（MUC5AC阳性）所复盖。典型的幽门腺型腺瘤在表面附近有一个增生区，位于中心凹型细胞和幽门腺型细胞之间。MUC5AC的增生细胞呈不规则或弥漫性分布和（或）弥漫性阳性是腺癌的特征，而不是腺瘤。
日本标准的特殊类型的胃癌
目前日本胃癌的组织学分类与WHO分类相似 [26]，但略有不同。日本和WHO分类的比较见表5.2。
低分化腺癌的组织学类型为实性腺癌（por1）、肠母细胞分化腺癌（AC-Ent）和胃底腺型腺癌（AC-FG），在日本分类中被列出，但在WHO分类中没有描述。其临床病理特征如下：
低分化实性腺癌（por1）
Por1容易通过淋巴管转移，并扩散到腹膜，而por1则倾向于通过静脉转移。Por1常伴有肿瘤周边的分化成分[27,28]。虽然por1为低分化型癌的一种，但是por1在组织学和生物学上与高分化腺癌相似。Por1在日本胃癌分类中首次出现（1993,12版），以前在日本分类中定义为淋巴间质癌，淋巴间质癌是与EB病毒感染有关的特殊类型（2010,14版）。实性癌，如肝样腺癌和神经内分泌癌，应进行免疫组化鉴别。
伴肠母细胞分化的腺癌
AC-Ent最早由Matsunou报道[29]，只有少数病例以透明细胞腺癌的命名报道[30,31]。AC-Ent的诊断标准尚未建立，其临床病理特征尚未明确，尽管AC-Ent被引入到日本胃癌分类中（2010，14版），并做了简短的描述。
2016年Murakami等人提出了AC-Ent的意义，AC-Ent具有侵袭性生物学行为，且肝转移的发生率很高，并将AC-Ent定义为一种腺癌，其透明的胞浆类似于胎儿的肠组织，表现为管状、乳头状和固体生长，至少有一个肠母细胞标记物（AFP，glypican3或SALl4）[32]（图5a、b）。即使早期的AC-Ent仍具有侵袭性生物学行为，表现为静脉浸润和肝转移发生率高[32,33]。肝样腺癌具有AC-Ent的特征性，肠母细胞标记物的表达与肝转移的高发生率有关[34-36]。因此，肝样腺癌可以作为AC-Ent实体癌列入AC-Ent范畴。
图5a 肠母细胞分化腺癌。肿瘤由透明的胞质组成，呈管状结构。
图5b 肠母细胞分化型腺癌。肿瘤由透明的胞质组成，实性结构。
胃底腺型胃癌（AC-FG）
具有主细胞分化的腺癌最早由Tsukamoto等在2006年报道[37]Ueyama等人（2001年）介绍了AC-FG。2010年Ueyama等人报道为胃底腺型癌是一种新型的胃腺癌，具有独特的临床病理特征，包括肿瘤部位、组织学特征、表型表现及低度恶性（增殖活性低，无淋巴管侵犯，预后好）[38].组织学上，AC-FG的定义是上皮性肿瘤，主要由胃底腺细胞和/或壁细胞组成（图6），对胃蛋白酶原阳性-I（pepsinogen I）和/或H /K ATPase。几乎所有的AC-FG病例都对pepsinogen I和MUC6阳性反应，提示AC-FG主要由向主细胞分化不成熟的癌细胞组成[39].通常AC-FG显示的N/C比值低，类似于胃底腺，因此使用活检标本有时很难诊断。
图6 肿瘤由高度分化的柱状细胞组成，细胞呈杯状，多数为主细胞，胞浆淡灰蓝色，细胞核轻度增大，呈不规则的管状结构。
图6 肿瘤由高度分化的柱状细胞组成，细胞呈杯状，多数为主细胞，胞浆淡灰蓝色，细胞核轻度增大，呈不规则的管状结构。
图6c 胃底腺型胃癌（活检标本 NB4Y 19-13685）
图6d 胃底腺型胃癌（ESD 标本 NB4Y 19-15722E）
图6e 胃底腺型胃癌（ESD 标本 NB4Y 19-15722D）
内镜下切除标本的组织学评价
对于淋巴结转移风险较低的胃癌，应行内镜下根治性切除术，据报道黏膜内胃癌的淋巴结转移发生率约为2%[44-47]。
日本胃癌治疗指南（2014年，第4版）提供了内镜治疗性切除的适应症[48]（图7）。内镜下切除的治愈率是通过组织学检查切除边缘、肿瘤大小、组织学类型、浸润深度、有无溃疡（包括瘢痕）和淋巴血管侵犯来评价。
图7 日本胃癌治疗指南（2014年，第4版）提供了内镜治疗性切除的适应症)
为了评价组织学细节，正确处理切除标本是必要的。用大头针把标本固定在泡沫板上，固定在10%福尔马林溶液中，间隔2-3mm宽完全切割。同时建议对标本在切片前后进行拍照记录[49].步骤详见图8
图8-1 图片来源自消化管病理日文版
图8-2 图片来源自消化管病理日文版
图8-3 图片来源自消化管病理日文版
图8-4 图片来源自消化管病理日文版
图8-5 图片来源自消化管病理日文版
图8-6 图片来源自消化管病理日文版
关于组织学类型，主要的组织学类型通常是代表病变。即使有代表性的类型是分化型，但是低分化成分的存在也会增加转移风险[44,47]。据报告对分化型混有未分化成分的腺癌的认识目前尚不充分，如果肿瘤是非治愈性切除，建议进一步手术治疗。
乳头腺癌（pap）的重要性在日本指南中还没有描述。虽然pap属于分化型腺癌，但与管状腺癌相比，pap有更高的淋巴血管浸润和转移到淋巴结和肝脏的风险，因此被认为是一个不利的预后因素[50–52]。胃镜下切除胃癌的分析证实了这一趋势[53].
附录 1 复原图（152）
附录2 病理报告（152）
参考文献
54.消化管病理日文版
55.胃癌规约 日文版
56.胃癌2019 英文版
（水平有限，仅供学习之用，如有侵权，请联系删除，如感兴趣，请购买原版阅读，欢迎交流与讨论）
联系客服
