慢性肾脏病患者的降胆固醇治疗：安全有效吗？（四）

所有的降脂方法都是等效的吗？

现有数据有力地表明，他汀和/或依折麦布降脂治疗的心血管获益与LDL-C的降低程度直接相关。这一结果支持具有风险的个体应用适合药物的最高安全剂量。

关于所有降脂药物是否相同，CKD应选择何种他汀类药物剂量的问题。对比高强度和低强度他汀试验的亚组分析表明，CKD患者应用大剂量他汀的获益与肾功能正常者相同，报告的不良反应率无差异。

最近报道的研究引发了肾脏病患者应用不同药物等价性的问题。两个并行研究（PLANET I和PLANET II）的综合数据分别在伴有蛋白尿的糖尿病（类型1和类型2）患者和非糖尿病CKD患者中进行了分析，受试者每日随机接受阿托伐他汀80mg、瑞舒伐他汀10mg或瑞舒伐他汀40mg治疗，主要评估目标是对蛋白尿的影响。12个月的研究结束时，阿托伐他汀治疗的参与者不仅蛋白尿水平较低，且肾功能下降程度明显减少。是否是阿托伐他汀具有保护作用而瑞舒伐他汀具有不良影响呢？这尚不能确定，但它确实表明这些药物对于肾病患者至少是安全的（例如辛伐他汀-依折麦布，也许是阿托伐他汀），CKD患者可能首选这类药物。

有前途的新型降胆固醇药物

随着对于动脉粥样硬化过程生物学和分子机制的理解，以及与脂蛋白代谢的结合，许多治疗血脂异常的新型药物出现了。

一项三期临床试验比较前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂alirocumab每周2次皮下注射与安慰剂（n = 2341），受试者有心血管高风险（有或无治疗），其中包括中度CKD患者（即eGFR＞30 ml/min/1.73m2和＜60ml/min/1.73m2）。与安慰剂相比，alirocumab可显著降低LDL-C达62%，并且这种作用在78周治疗期间持续存在。alirocumab治疗组报告了一些不良反应增加（注射部位反应、肌肉痛、眼科事件和神经损伤，包括失忆症、记忆障碍和意识模糊状态）。事后分析提供了心血管事件发生率降低的证据。

另一项大型长期研究（n= 4465）表明，每月皮下evolocumab注射+标准治疗与单用标准治疗相比显示出类似效果，LDL降低（平均61%）和心血管事件发生率较低（HR：0.47，95 %CI：0.28-0.78，P = 0.003）。

然而，迄今为止这些研究均未公布肾功能分层的亚组分析数据。晚期CKD血清PCSK9水平较低，但保持与LDL-C呈正相关，这可能是重要的，提示PCSK9抑制剂可能具有降低晚期CKD患者LDL的作用。

未来前景

最近的证据证实，CKD患者具有较大的残留心血管风险。降脂药物治疗只能中等降低动脉粥样硬化事件，而未被证明可以改变死亡率。因此，这些药物可以联合他汀使用，如贝特类药物（使用时小心横纹肌溶解和可逆性GFR下降的风险增加），或者比他汀更有效的药物，如（PCSK9）抑制剂、胆甾醇酯转运蛋白抑制剂，如anacetrapib、evacetrapib、apoA-I模拟肽，可以提高HDL水平和/或提高HDL功能，从而起到改变这一人群固有心血管高风险的潜在作用。由于人们普遍认为，一旦GFR＜60ml/min应谨慎采用大剂量或高强度治疗，机会留给新型和更安全药物的对照试验，特别是对于蛋白尿患者和ESKD患者。

总结

目前的证据提供了有说服力的数据，对于肾功能范围较广的CKD患者，他汀治疗降低了主要心血管事件风险，而对于持续接受透析治疗的患者具有一定的不确定性。虽然肾功能显著影响他汀的相对心血管保护作用，但CKD各个阶段的绝对风险都有望获得明显降低，很可能包括接受肾脏替代治疗者。这些数据以及不同他汀对肾功能不同作用的一些证据表明，那些被证明有益的药物应常规应用于CKD患者。处理ESKD人群大量的心血管事件迫切需要额外的保护策略，新型降脂方法为这一高危人群带来了希望。精心设计的研究采用新方法和/或专门针对蛋白尿和晚期肾功能衰竭的患者，以填补目前证据基础的空白。

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