乙肝抗病毒标准在变化
2007年以前，国内外《慢性乙型肝炎诊治指南》(以下简称《指南》)建议的抗病毒治疗标准是“三高”：
① 高水平乙肝病毒核酸(HBV DNA)，即HBeAg（乙肝病毒e抗原）阳性、血清HBV DNA ≥ 20万拷贝/毫升，或HBeAg阴性、血清HBV DNA ≥ 2万拷贝/毫升；
② 高水平血清丙氨酸转氨酶(ALT), 即ALT≥正常值上限2倍；
③ 高度肝组织学病变，有明显炎症和肝纤维化。
但后来发现，此治疗标准太高，使相当一部分应该接受抗病毒治疗的慢性乙肝病人未能及时接受治疗，最后发生肝癌等肝病而死亡。有研究报告，在乙肝相关肝癌死亡的病人中，不符合治疗标准的慢性乙肝病人占53%～80%。
因此，国内外《指南》逐步降低慢性乙肝的治疗标准。比如：
欧洲肝病学会2017年《指南》将启动治疗的血清 HBV DNA水平降至≥2000国际单位/毫升（1国际单位≈ 5.6拷贝），不到原先标准的1/10，ALT大于正常值上限即治疗，为原先标准的1/2；
美国肝病学会2018 年《指南》将ALT正常值上限由原来的40单位/升，降至男性35单位/升、女性25单位/ 升；
我国2019年《指南》建议，只要血清HBV DNA阳性、ALT持续异常且排除其他原因引起的，即可进行抗病毒治疗。
乙肝抗病毒标准需要进一步降低
尽管国内外《指南》先后降低了慢性乙肝的治疗标准，但乙肝相关的肝癌发病率和死亡率仍居高不下，在乙肝相关肝癌死亡病人中，不符合现行国内外《指南》治疗标准的慢性乙肝病人占33.5%～64.0%。这说明还需要进一步降低治疗标准，扩大治疗适应证。
2016年世界卫生组织提出“到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标，要求到 2030年，乙肝诊断率和治疗率分别达到90%和80%，乙肝新发病降低90%，死亡减少65%。但目前我国乙肝诊断率仅为22%，治疗率仅为17%，离世界卫生组织的目标还有很大差距。如果我国继续执行现在的乙肝防治策略，估计要到2051年才能实现世界卫生组织提出的目标。
扩大乙肝治疗4条建议
目前一线抗乙肝病毒药物（如恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦等）抗病毒能力强、耐药发生率低、耐受性好、副作用发生率低、安全性良好、价格便宜，长期治疗可使肝纤维化逆转并降低肝硬化和肝癌的发生率，符合成本效益比。因此，今年2月中华医学会肝病学分会发布了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，其中与扩大乙肝治疗直接相关的共有4条意见：
#1
血清HBV DNA阳性者，ALT持续高于治疗阈值（男性30单位/升、女性19单位/升），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因引起的，可行抗病毒治疗。
研究发现，ALT高正常值（20～40单位/升）的慢性乙肝病人，其肝组织学有显著炎症和肝纤维化率，以及肝癌、并发症、肝病相关死亡和肝移植率明显高于ALT低正常值（20单位/升以下）的病人，降低抗病毒治疗的ALT阈值，可使更多病人接受治疗。
#2
血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，可行抗病毒治疗：
① 有乙肝肝硬化或肝癌家族史；
② 年龄>30岁；
③ 无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化。
有多项研究报告，有乙肝肝硬化或肝癌家族史是发生肝癌的独立危险因素，有家族史的慢性乙肝病人发生肝癌的风险较无家族史者高2倍以上。此外，年龄也是发生肝癌的独立危险因素，与30岁以下人群比较，30以上人群的肝癌、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明显上升。
#3
随访1 以上，HBV DNA 和ALT模式难以确定且未经治疗的“不确定期”慢性乙肝病人，可行抗病毒治疗。
慢性乙肝病毒感染的自然史一般可分为4期，即免疫耐受期、免疫活动期、非活动期和再活动期，各期有特定的诊断标准。一般真正的免疫耐受期和非活动期病人不宜治疗，免疫活动期和再活动期病人应治疗。但有27.8%～50.9%的慢性乙肝病人不符合这4期的诊断标准，因此不能归于这4期，称为“不确定期”。对“不确定期”病人的随访发现，其肝癌发生率较非活动期病人高4.5～14倍，且年龄越大、HBV DNA或ALT水平越高，发生肝癌的风险越高。因此，“不确定期”病人应进行抗病毒治疗。
#4
抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙肝病人，可以换用或加用强效、低耐药核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。
所谓低病毒血症，是指接受恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等一线抗病毒药物治疗，且依从性好的慢性乙肝病人，治疗1年以上，用高灵敏度的定量核酸测定方法仍可检测到 HBV DNA，但HBV DNA小于2000国际单位/毫升。多项研究报告，用现有一线抗病毒药物治疗1年，有10%～36%的慢性乙肝病人仍可检测到血清HBV DNA，这些病人发生肝纤维化进展、肝硬化和肝癌的风险明显高于治疗后血清HBV DNA检测不到的病人。但换用或加用强效、低耐药核苷(酸)类似物，或联合聚乙二醇化干扰素治疗后，有相当比例的病人血清HBV DNA检测不到。
专家感言
目前慢性乙肝治疗的总趋势是：由扩大治疗逐渐过渡到“全部治疗”策略。如果今后有新的乙肝抗病毒药物，可在有限时间内清除乙肝病毒，慢性乙肝的治疗将像丙肝那样采取“全部治疗”策略，从而实现世界卫生组织提出的“到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。
原文刊载于《大众医学》杂志2022年第12期
