生长因子是一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类（三个或三个以上氨基酸分子组成的化合物叫多肽）物质。生长因子由多种细胞分泌，作用于特定的靶细胞，能够调节细胞分裂、基质合成与组织分化。表皮生长因子EGF、白细胞介素类生长因子（IL-1、IL-3、IL-6等）等都是读者们熟悉的生长因子类型。
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族至少有28个不同的成员，主要分布于上皮或内皮细胞。它们通过结合其受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs），激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代谢调节等）等生物学过程中起着重要作用。
FGFRs是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。这些受体具有重叠识别的特点，即一个FGFR受体能够以相似的结合亲和力与不同的FGFs结合；同样，每个FGF能够与不同的FGFRs结合。近年来，不少研究表明FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，异常激活使肿瘤细胞以'自给自足'的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受，与乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种疾病的发生发展密切相关。
2016年1月在Clinical Cancer Research期刊中发表的文章，用下一代测序技术描述了来自各种癌症的4853个患者样品中FGFR的突变情况，包括扩增，突变和重排。在测序的4853种癌症中，该研究观察到FGFR突变总发生率为7.1％（17个癌症具有多个FGFR改变）。
2020年，中国学者对中国的肿瘤患者中也进行了在多癌种中FGFR改变情况的分析。发现在745例患者中，表达改变的发生率为7%。其中8.5%的突变患者有不少于1种FGFR亚型的基因改变。在消化系统肿瘤（包括结直肠癌【31%】、胃癌【16.8%】和食管癌【12.7%】）和乳腺癌中的发生率均较高。
Figure1 Sun Y, Li G, Zhu W, He Q, Liu Y, Chen X, Liu J, Lin J, Han-Zhang H, Yang Z, Lizaso A, Xiang J, Mao X, Liu H, Gao Y. A comprehensive pan-cancer study of fibroblast growth factor receptor aberrations in Chinese cancer patients. Ann Transl Med. 2020 Oct
FGFR成为广受关注的治疗靶点，
更成为泛癌种治疗的新希望
2019年4月12日，美国FDA加速批准了口服小分子泛FGFR抑制剂厄达替尼（商品名Balversa），用于治疗携带FGFR2/3突变，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。这是全球首款获得批准上市的FGFR抑制剂，也是FDA批准的第一个针对转移性膀胱癌的靶向治疗疗法。
该批准是基于一项名称为BLC2001的多中心、开放标签、单臂的临床试验。该研究纳入受试患者87人，这些患者在至少一次化疗之前或之后发生了进展，并且至少有一个以下的基因改变：在中心实验室进行的CTA检测发现FGFR3基因突变或FGFR基因融合。所有患者接受厄达替尼每天一次8mg，在血清磷酸盐符合水平（约第14-17天时）之后，增加至每天一次9mg，治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
试验结果显示出，在所有患者中，客观缓解率（ORR）为32.2%，其中完全缓解为2.3%，部分缓解为29.9%；中位缓解持续时间为5.4个月。其中，对于FGFR突变的64位患者来说，ORR为40.6%；对于FGFR融合的18位患者来说，ORR为11.1%。
泛癌种的尝试不断推进
2022年6月举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项关键性II期RAGNAR试验的初步成果，主要评估了厄达替尼在患有FGFR突变的实体瘤患者中的有效性和安全性。该试验不区分其肿瘤位置或组织学形态。中期分析是基于178位带有32种不同组织学形态肿瘤病患的结果。其中受试者中74.7%都曾接受过不少于2次的疗法。中期分析结果显示客观缓解率为29.2%，疾病控制率为72.5%。其在14种不同种类的肿瘤中有效果。在胆管癌（n=31）中的客观缓解率为41.9%，疾病控制率高达90.3%。
此外，在临床试验登记平台clinicaltrial.gov上，可以查询到总计10项进行中的厄达替尼II期及III期研究，涉及病种包括膀胱癌、前列腺癌、及其他多种实体瘤。其在更多癌种中的表现值得期待。
适用人群
携带FGFR2/3突变，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。其FGFR突变应由FDA批准的伴随诊断确认。
使用方法和剂量
Balversa为片剂，规格包括3mg，4mg和5mg。
建议的初始剂量为口服8mg，每天一次。当用药14-21天后，检测血清磷酸盐（PO4）水平，符合标准且可耐受后，剂量增加到9mg，每天一次。
使用方法：整片吞咽，不可咀嚼、压碎或分裂。随餐或不随餐。可尽量在每日固定时间服用。如果服用后发生呕吐不需要补服。如果出现漏服，在发现时立刻服用当日剂量，次日恢复常规服用规律，不应服用多余的药片来弥补错过的剂量。
注意事项
眼部疾病：Balversa可引起中央性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离（CSR/RPED）。应在治疗的头四个月的每月、以后每三个月以及在出现任何视觉症状时候进行眼科检查。发生CSR/RPED时应停用Balversa，如果4周内仍未解决或严重性为4级，则永久停用Balversa。
高磷酸盐血症：磷酸盐水平升高是Balversa的药效学作用。应监测高磷血症并在需要时调整剂量。
胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。应提示患者药物对胎儿的潜在风险并建议采取有效的避孕措施。
不良反应
最常见的不良反应及实验室检查结果异常（≥20％）为磷酸盐升高，口腔炎，疲劳，肌酐升高，腹泻，口干，甲剥离症，ALT升高，碱性磷酸酶升高，低钠，食欲下降，白蛋白减少，味觉异常，血红蛋白减少，皮肤干燥，AST升高，低镁，干眼症，脱发，掌足红肿触痛（PPE）综合征，便秘，磷酸盐减少，腹痛，钙升高，恶心和肌肉骨骼疼痛。
当发生高磷酸血症、CSR/RPED或其他三四级不良反应时，可以根据不良反应类型和程度暂停用药、调整剂量或永久停用Balversa。剂量降低至4mg仍无法耐受则需停用Balversa。
药物相互作用
CYP2C9或CYP3A4的强抑制剂：考虑使用其他药物或密切监测不良反应。
CYP2C9或CYP3A4的强诱导剂：避免与Balversa并用。
CYP2C9或CYP3A4的中度诱导剂：将Balversa剂量增加至9mg。
改变血清磷酸盐水平的试剂：避免在初始剂量调整期之前与可能改变血清磷酸盐水平的试剂同时使用。
CYP3A4底物：避免与窄治疗指数（NTI）的敏感CYP3A4底物同时使用。
OCT2底物：考虑使用替代剂或根据耐受性考虑减少OCT2底物的剂量。
P-gp底物：如必须同时服用两种药物，则应在使用具有窄治疗指数的P-gp底物之前或之后间隔至少6小时进行Balversa用药。
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