肺癌的发病率居于恶性肿瘤首位，在我国患者中有超过40%是EGFR基因突变的NSCLC患者。对于EGFR敏感突变患者，第一/二代EGFR-TKI靶向药物治疗约1年后会出现耐药和疾病进展，其中超过半数是T790M突变所导致。
相比第一/二代EGFR TKI，第三代EGFR TKI阿美替尼、伏美替尼、奥希替尼可以克服一/二代EGFR TKI带来T790M耐药突变,给患者带来更长的无进展生存期（PFS）和生存获益（OS），在一线治疗中也取得非常好的效果，但是选择哪种药物困扰着患者和患者家属，（这一点中国的患者是稍稍幸运一些，药物价格低很多，有选择。国外只有奥希替尼，由中国药企研发的阿美替尼和伏美替尼均取得巨大成功，当一个药物的副作用不能耐受时，还可以换用其他药物），本文就阿美替尼、伏美替尼、和奥希替尼药物的一线治疗的临床研究从设计、结果及安全性进行简要分析，以期给大家带来参考。（药物提及的顺序按照药物英文名称首字母）
一、疗效比较
1.无进展生存(即从开始治疗至疾病复发或转移的时间):
在公布的临床研究一线研究数据中，
阿美替尼入组患者均为中国人群，无进展生存期（mPFS）达到19.3个月，对照组吉非替尼mPFS为9.9个月, 显著降低54%疾病进展风险,提示阿美替尼可以改善PFS。
伏美替尼一线治疗使EGFR突变晚期NSCLC的中位PFS达到了20.8个月，对照组11.1月，疾病进展和死亡风险降低了56%。
奥希替尼全球临床研究的mPFS达到18.9个月 ，对照组mPFS为10.2个月，HR0.46,疾病进展风险下降54%。
注：无进展生存和中位生存反映的是中位时间，因入3D89FF组人群限定略有不同，存在同时阳性的结果，但A研究的对照组长于B研究的试验组，因此不能只看中位值，要看HR值和P值(反映整条曲线，及整个研究人群的差异，HR值和P值越小，获益越显著) 。
2.客观有效率
主要反映肿瘤用药后的退缩程度，客观有效性包含肿瘤完全消失和部分缓解（最大径缩小达30%及以上）。阿美替尼观有效率73.8%，伏美替尼74%，奥希替尼80%。
3. 脑转移亚组
EGFR突变阳性患者发生脑转移的概率更高，因此肺癌全程管理需要重点关注脑转移。EGFR靶向药物，最好拥有更好的入脑能力，以便对脑转移有更好的控制。相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障，入脑更好。
阿美替尼AENEAS研究中将脑转移作为分层因素一定程度上有助于提高脑转移亚组分析可信度，但仍需统计中考虑更多因素。
FLARUA研究脑转移患者占19%，针对该部分患者奥希替尼中位PFS为15.2个月,降低53%疾病进展风险，FLAURA China研究，奥希替尼与吉非替尼相比，在中国脑转移患者中无统计学差异；AENEAS研究均为中国人群，脑转移患者占26.2%，阿美替尼亚组颅内PFS29月，疾病进展风险下降67.7%。FURLONG研究中脑转移患者占35%，伏美替尼颅内PFS20.8月，疾病进展风险下降60%。HR值反映整个人群的获益大小，HR值越小，说明获益越大。
二、试验设计比较
1.设计方面: AENEAS、FURLONG、FLARUA和FLARUA China研究都是评估三代TKI对比一代TKI一线治疗局晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究。不同的是，FLARUA临床试验纳入患者是全球范围内的，包含高加索人群，亚裔人群和其他人群等，AENEAS和FLARUA China研究患者均为中国人群。
2.研究终点方面：均以PFS为主要终点，次要研究终点为生存获益（OS）,客观缓解率（ORR）,疾病缓解时间(DoR),疾病控制率（DCR）, 肿瘤反应程度（DepOR）, 安全性。
3.分层因素方面：因为FLAURA研究为全球的研究,FLARUA研究采用突变状态Ex19del / L858R)和 种族为分层因素,FLARUA China研究入组的全部为中国患者,采用突变状态(Ex19del/L858R)为分层因素; AENEAS设置了两个分层因素:突变状态(Ex19del/L858R)和脑转移(有 VS 无).
三、安全性方面
靶向治疗需要长期服药，所以需要关注药物的安全性和耐受性。整体来说，三代EGFR TKI 的不良反应发生率远低于一/二代，尤其是皮疹和腹泻。阿美替尼的不良反应与奥希替尼有一定的差异：阿美替尼治疗导致的腹泻发生率16.4%，≥3级的腹泻发生率为1.4%。奥希替尼治疗导致的腹泻发生率为60%，≥3级的腹泻为3%。阿美替尼治疗导致的皮疹发生率为23.4%，无≥3级的皮疹，而奥希替尼治疗导致的皮疹发生率为59%，≥3级的皮疹发生率为1%。
阿美替尼治疗期间的间质性肺病发生率为0.9%，无≥3级；奥希替尼治疗期间的间质性肺病的发生率约为4%。奥希替尼肝酶升高的发生率（6%左右）较阿美替尼（12%左右）要低，但≥3级的肝酶升高发生率相差不大（1%左右）。在不良反应评估方面，不同的研究者判断会略有差异，实验室检查比较客观，但是腹泻皮疹等级的判断有时会有研究者的主管因素。
伏美替尼最常见不良反应为ALT升高（28%），腹泻（25%），AST升高（25%），皮疹（17%），白细胞减少（15%）等，但发生率均低于吉非替尼组（分别为 54%、36%、49%、39%、11%），而且伏美替尼组只有1例间质性肺炎发生。
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