NCCN《软组织肉瘤临床实践指南（2018年
第1版）》胃肠间质瘤内容更新介绍与解读
赵 刚，汪 明
中国实用外科杂志,2018,38(5):515-519
胃肠间质瘤（GIST）的诊断和治疗已日趋标准化和规范化。近10余年来，随着分子水平发病机制的揭示和小分子酪氨酸激酶受体抑制剂的成功应用，GIST治疗已经成为精准医疗时代最经典的实体肿瘤靶向治疗成功范例之一。2017年10月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤临床实践指南（2018年第1版）》，与既往版本相比，新版指南中GIST部分内容更新较多，涵盖了从诊断到治疗以及随访的GIST病人全程管理。
2017年10月，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布了《软组织肉瘤临床实践指南》（以下简称“指南”）的2018年第1版（以下简称“新版指南”）。与既往版本一致的是，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）部分的内容包括如下几个部分：（1）临床诊疗流程（以流程图的形式直观描述GIST的临床诊疗路径）。（2）临床诊疗原则（包括活检原则、生物学行为预测原则、病理学评估原则及外科手术原则）。（3）讨论部分（结合最新循证医学证据对GIST临床诊疗进行细致阐述）。与既往版本相比，新版指南在胃肠间质瘤部分内容有不少更新之处，涵盖了从诊断到治疗以及随访的GIST病人全程管理。本文拟对新版指南做一介绍并对其中主要更新加以解读。
同历史版本一致，新版指南以7张流程图的形式概括了GIST的诊疗，涵盖GIST的初始评估、直径＜2 cm的胃极小GIST的诊治、GIST活检后治疗、潜在可切除GIST的术前治疗、不可切除或复发转移GIST的治疗、GIST的术后治疗及随访，以及GIST进展期的治疗。
1.1 GIST的初始评估 指南主张所有GIST病人需要接受具有肉瘤诊疗经验的多学科综合治疗协作组（MDT）的评估，根据肿瘤是局限性可切除还是不可切除或是转移性的来决定进一步处理原则。对于局限可切除或潜在可切除的GIST，需要评估病人是否可能从术前伊马替尼（IM）治疗中获益，从而决定是直接手术还是使用术前IM治疗。对于拟行术前IM治疗或不可切除或转移性GIST，则进入GIST活检后治疗的临床路径。在这一部分流程图中，指南强烈推荐进行KIT/PDGFRA基因突变检测，并强调了拟进行药物治疗时突变检测的重要性。
在本次更新中，新版指南对流程图中涉及术前治疗部分的表述加以调整，将旧版指南中“术前IM治疗可能会有获益”调整为“考虑通过术前IM治疗降低手术风险”。同时修改了相应的脚注，增加了术前治疗“可能需要6个月甚至更久来达到最大反应”的表述。
1.2 直径＜2 cm的胃极小GIST的诊治 由于内镜检查的普及，临床上有不少无症状的胃小GIST被检出，这部分GIST的临床处理有其特殊性，因此指南特别针对这部分GIST制定诊疗流程，具体为根据超声内镜（EUS）引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）及影像学手段评估肿瘤危险度，尤其是EUS下的一些特征如边缘不规则、囊性变、溃疡形成、强回声灶以及异质性等往往提示肿瘤具有更高危险度。对于合并EUS下高危因素的GIST建议手术切除，反之可考虑定期行EUS随访。
新版指南对流程图中涉及不合并EUS下高危特征的小GIST的随访策略表述加以调整，从原先的“考虑周期性的内镜随访”调整为“考虑周期性的内镜或影像学随访”。
1.3 GIST活检后治疗 IM用于GIST治疗必须先取得明确的病理学活检，因此指南推荐这部分拟考虑接受IM治疗的GIST首先通过合适的手段（见后述）取得病理学活检，然后根据病理学检查结果结合手术可切除性决定行直接手术或IM治疗。此处指南指出IM术前治疗可能会影响对GIST复发风险的准确评估，因此仅适用于通过药物治疗可实现肿瘤降期，进而降低手术并发症发生率的病例。指南也强调推荐进行基因检测，因为基因表型有助于预测药物治疗反应。另外，指南指出潜在可切除而接受IM术前治疗的病人可能会在治疗过程中迅速进展为不可切除，因此必须密切监测。
新版指南同样在涉及术前IM治疗的内容增加了术前治疗“可能需要6个月甚至更久来达到最大反应”的表述。
1.4 潜在可切除GIST的术前治疗 对于可通过IM术前治疗降低手术并发症发生率的潜在可切除的GIST，指南推荐通过基线的影像学评估后开始IM治疗，在兼顾治疗反应和病人耐受性的基础上，由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机（一般在药物治疗实现最大反应后出现疾病持续稳定时）。影像学评估中出现疾病进展的病例如存在手术机会者可行手术切除，反之则进入进展期GIST的诊疗流程（后述）。在此处，指南指出由于不同基因表型（包括KIT基因外显子11突变、KIT基因外显子9突变、PDGFRA基因非D842V突变、PDGFRA基因D842V突变、野生型、继发突变型及琥珀酰脱氢酶（SDH）缺陷型等）对于IM治疗反应不尽相同，因此再次强调建议行基因突变检测。关于药物治疗反应的评估，指南指出有些情况下肿瘤体积的增大并不一定提示药物治疗无效，CT影像中病灶的密度也是评估药物治疗反应的重要指标。IM治疗期间的影像学评估一般选择每隔8～12周进行全腹部增强CT或MRI检查，正电子发射型计算机断层显像（PET）有助于在药物治疗开始后2～4周内早期判断药物反应或用于CT及MRI无法明确判断药物反应时进行辅助诊断，但一般无须利用PET进行常规的随访。
新版指南对流程图中IM治疗后经过影像学评效认为疾病进展的病人增加了备注，提出需要评估病人的治疗依从性，即排除因治疗不依从导致的疾病进展。除此以外，新版指南在不同基因型对于IM治疗反应中，增加了“SDH缺陷型或由其他原因驱动的野生型GIST（如NF1、BRAF等）难以从IM治疗中获益”的表述。
1.5 不可切除或复发转移GIST的治疗 不可切除或复发转移GIST的治疗流程与潜在可切除GIST的术前治疗基本一致，具体为通过基线的影像学评估后开始IM治疗，IM治疗过程中如果疾病缓解或稳定的病例经过外科评估存在手术机会则选择手术切除，反之继续IM治疗；对于手术病例，IM治疗可以一直持续到手术前，并在术后可恢复进食后即恢复IM治疗，而其他靶向药物治疗，如舒尼替尼（SU）或瑞戈非尼，则应在术前至少1周停药，并根据术后恢复情况决定何时恢复治疗。疾病进展的病例治疗参照GIST进展期的治疗（后述）。指南在此处指出目前尚无关于手术改善转移性GIST预后的明确证据，目前正在进行中的一些前瞻性随机对照临床研究将有助于回答这一问题。
新版指南对该部分的更新同第4部分，即涉及治疗依从性和不同基因型的治疗获益的内容。
1.6 GIST的术后治疗及随访 在此部分，指南根据不同的术后转归状态（根治性切除、肉眼可见残留或转移性）及是否接受过IM术前治疗制定了相应的临床路径。概括来说低复发风险且未接受过术前治疗的病例建议随访观察；具有显著复发风险（中度或高度复发风险）病例或接受过术前治疗的根治性切除病例建议IM治疗，一旦复发参照不可切除或复发转移GIST的治疗；非根治性切除或转移性病例均应接受术后IM治疗，一旦疾病进展参照GIST进展期的治疗（后述）。关于药物治疗时限，指南指出对于接受过术前IM治疗并获得根治性切除的病例，目前已有的小样本临床研究数据支持术后继续IM治疗2年。对于显著复发风险病例，指南引用了SSGXVⅢ/AIO及ACOSOG Z9001两个最经典的辅助治疗临床研究结论，建议至少进行36个月的术后治疗。关于随访策略，指南推荐根治性切除后病例术后5年内每3～6个月进行健康查体及影像学检查，5年后改为每年1次检查；非根治性手术病例建议每3～6个月进行健康查体及影像学检查直至疾病进展。对于极小的（直径＜2 cm） GIST，指南认为更低频率的复查随访策略是可行的。
新版指南在此仅对不同基因型病人治疗获益的内容进行与前述一致的调整，即指出“SDH缺陷型或由其他原因驱动的野生型GIST（如NF1、BRAF等）难以从IM治疗中获益”。
1.7 进展期GIST的治疗 指南建议对局限性进展的GIST可选的治疗选择包括：（1）在维持原剂量IM治疗的同时，对局部进展病灶采取手术切除（如果可行）、射频消融、血管栓塞或化疗栓塞、或姑息性放射治疗（针对少数骨转移病例）。（2）IM加量。（3）换用SU。广泛性进展的GIST在体力状态许可情况下（PS评分0～2分）可选择IM加量或换用SU。如经影像学评估疾病持续进展，可选的治疗策略包括瑞戈非尼、入组临床研究、选用其他有限数据证实有效的靶向药物或最佳支持治疗。指南指出，既往临床经验显示，终止酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）治疗可能会加速疾病进展速度并引起临床症状加重，因此即使对于进展期病例，不应中断TKI治疗，而应将此作为维持终生的最佳支持治疗的一部分，以控制临床症状。
新版指南未在这部分内容较旧版作更新调整。
新版指南主要在病理学评估原则及外科手术原则方面作了更新。
2.1 GIST的活检原则及生物学行为预测原则 由于GIST质地软而脆弱，推荐行原发部位的EUS-FNA活检。经皮穿刺存在出血和腹腔内播散种植的风险，因此仅适用于转移性GIST的活检。由于在术前治疗开始之前必须取得明确的GIST诊断，因此活检对于这类病例是必须的。指南强烈建议对活检标本行KIT和PDGFRA基因的突变检测，对于缺乏上述两种基因突变的病例（野生型），建议行SDH基因的胚系突变检测。GIST的病理学特征（如肿瘤大小及核分裂像）可以评估肿瘤的转移风险，除此以外，还可结合肿瘤的部位进行GIST的危险度分层：胃GIST生物学行为相对惰性，尤其直径＜2 cm的胃GIST几乎均为良性；小肠GIST肿瘤侵袭性高于胃GIST；结直肠GIST多发于直肠，具有侵袭性生物学行为，具有核分裂活性的结直肠GIST即使直径＜2 cm也会发生复发或转移。虽然KIT或PDGFRA基因的特定突变类型与GIST肿瘤表型存在一定相关性，但基因突变分析不能用于肿瘤的个体化生物学行为预测。
新版指南对GIST的生物学行为预测表格进行了更新，摒弃了之前采用的按照胃GIST和小肠GIST分列的方式，而改用为按照胃GIST和非胃GIST分列的方式，并对其中的部分预测转移风险数据加以更新调整。详见表1及表2。
2.2 GIST的病理学评估原则 GIST的病理学诊断基于形态学观察和免疫组化染色，CD117、DOG1和CD34是GIST常用的免疫组化标记物。KIT和PDGFRA基因野生型的病例需要考虑行进一步检测，包括SDHB免疫组化染色、BRAF突变检测及SDH基因突变检测。肿瘤大小及核分裂像计数被用于评估GIST的恶性潜能，核分裂像计数需要在肿瘤增殖活性最明显的区域进行。GIST中存在KIT或PDGFRA基因突变的频率分别约80%及5%~10%，另有约10%~15%的GIST缺乏上述基因突变，其中大部分存在SDH的功能失活（基因突变或表观静默造成），可通过SDHB免疫组化染色进行检测，小部分SDH表达的野生型GIST存在BRAF的活性突变。KIT或PDGFRA基因突变所致的蛋白异常表达会引起持续性的酪氨酸激酶活性。由于上述基因特定区域的突变与TKI药物反应相关，因此TKI治疗前应当行基因突变分析。SDH突变的GIST具有如下特征：一般发生于胃，多见于年轻病人，易发生淋巴结或远处转移，生长缓慢，通常对IM治疗不敏感。对于进展期GIST，约90%KIT基因外显子11突变病人可从IM治疗中获益，约50%KIT基因外显子9突变病人可从IM治疗中获益且高剂量（800 mg/d）IM治疗可增加药物反应的可能性。PDGFRA基因突变一般对IM治疗有反应，但PDGFRA D842V突变例外（耐药突变类型）。野生型GIST中仅小部分可从IM治疗中获益。KIT或PDGFRA基因的继发突变往往是继发耐药的原因。SU可用于IM治疗失败或无法耐受者，瑞戈非尼适用于IM及SU治疗失败者。
在此处，新版指南作出了一处更新：将核分裂像计数的报告单位由5 mm2修改为50/HPF。
2.3 GIST的手术原则 原发（可切除）GIST的手术原则包括完整切除肿瘤保证切缘的组织学阴性，避免肿瘤破裂，大多情况下仅须行节段性或楔形切除，一般不行淋巴结清扫（但在SDH缺乏型GIST须清扫可疑肿大的淋巴结），若术后病理学检查提示镜下切缘阳性一般不考虑行再次手术。原发GIST的手术应尽量保留脏器功能并避免行复杂的多脏器联合切除（包括腹会阴联合切除），否则应通过MDT讨论评估IM术前治疗的必要性。腹腔镜手术可由有经验的医师选择性地应用于适合解剖部位的GIST（包括胃大弯或前壁、空肠或回肠），腹腔镜手术遵循开放手术的肿瘤学原则，切除标本须置入标本袋。不可切除或转移性GIST首选IM治疗，手术适应证包括IM耐药的局限进展病灶及IM术前治疗后取得良好疗效的晚期GIST。
新版指南在不可切除或转移性GIST的手术适应证中增加了处理有出血及梗阻症状的病人。
纵观本次指南更新所做的诸多调整，涵盖了GIST病人全程管理的各个环节，诊断方面更新了GIST病理学评估规范和GIST生物学行为预测；药物治疗方面更新了野生型GIST的IM治疗获益、术前治疗的作用及靶向药物治疗依从性等相关问题；手术治疗方面更新了手术在晚期GIST中的适应证；随访方面更新了直径＜2 cm的胃GIST的随访策略。
新版指南将沿用多年的旧版指南中“小肠GIST的生物学行为预测表”的标题改为“非胃GIST的生物学行为预测表”，应该说这个改动比较合理，或者说更贴合临床实际。因为旧版指南只列举了胃和小肠GIST的生物学行为预测，遗漏了这两个部位以外的GIST，如结肠、直肠、食管及胃肠外GIST。从生物学行为来看，这些部位的GIST与小肠GIST相似，因此予以合并为非胃GIST。其实我国临床上使用更广泛的NIH危险度分层标准也正是将解剖部位分为胃和非胃两种，因此，在此方面，更新后的新版指南与国内共识契合度更高。但是，本次更新最令人费解的是对于GIST病理学评估中核分裂像计数手段的规范，将计数单位由之前的5 mm2修改为50/HPF。回顾近年来NCCN指南在这方面内容的更新历程，2012年之前的指南推荐以50/HPF为单位进行核分裂像计数；2012年指南更新时指出作为核分裂像计数单位50/HPF等同于5 mm2；2013年指南更新将
50/HPF删除，仅使用5 mm2；本次更新指南再次改回以50/HPF为单位进行核分裂像计数。使用5 mm2替代50/HPF进行计数的目的是因为不同规格的显微镜其放大倍数不同，造成核分裂像计数区域大小难于统一，考虑到这一实际情况，在2017年版中国GIST诊治共识（以下简称“2017年中国版共识”）更新时，也沿用NCCN指南规范，采用5 mm2作为计数单位［1］。然而，在2017年中国版共识更新不久，NCCN指南再次做出这样的调整，令国内学者费解。笔者认为可能的原因包括：（1）2012年之前，虽然各家单位病理科显微镜规格不一，但是危险度分级一直采用的是50/HPF，现有的大多数循证医学证据也是基于此而得到的，如果采用5 mm2计数，对于部分单位病理科而言，所需计数视野大大减少（如使用的是配备22 mm目镜的显微镜，实际需要计数观察的视野减少到21个），将导致危险度分级较前出现一定偏移。（2）减少后的计数过程固然大大减少了病理科医师的工作量，但是可能会潜在增加核分裂像的漏计，如视野移动过程中造成的视野重叠等问题。但是要客观回答这一问题可能需要专业从事GIST病理学诊断的病理科医师来解答，此外，在NCCN指南后续的更新版本中可能会在讨论章节对此作出解释。
虽然GIST的药物治疗在过去1年有不少新的研究发现，如KIT/PDGFRA抑制剂BLU-285在包括PDGFRA D842V和其他KIT耐药突变的GIST的治疗中取得了卓越疗效，成为GIST药物治疗领域令人瞩目的新星［2］，但是由于尚缺乏高级别的循证医学证据，本次指南更新未在此方面有所提及，仅在“软组织肉瘤的全身药物治疗”章节中有一处小更新，即在一至三线药物（IM、SU及瑞戈非尼）治疗后，依维莫司（Everolimus）+TKI也可作为治疗选项之一。本次更新在多处对不同基因型接受IM治疗的不同获益加以更新，指出SDH缺陷型野生型GIST由NF1或BRAF基因突变驱动的野生型GIST接受IM治疗恐难获益。这部分野生型GIST的治疗目前仍是GIST临床领域的难点，但是之前提到的新药BLU-285在这部分IM不敏感的肿瘤中将发挥如何作用值得期待。此外，SDH缺陷型野生型GIST是一种生物学行为较为特殊的肿瘤，虽然对IM治疗不敏感，但其肿瘤生物学行为惰性，自然病程长，且往往伴有反常的早期转移及多病灶性生长。目前国内外学界对于SDH功能缺陷型野生型GIST治疗策略的观点正在慢慢发生转变，目前认为扩大手术或重复手术无法改善病人生存，疾病的进展更多的是与肿瘤的生物学行为而非手术方式相关。手术仅限于初诊时采用，二次手术仅用于存在合并症（如梗阻、出血）的情况下，而在无合并症情况下，随访观察的非手术治疗策略可能更合理［3-4］。本次新版指南在药物治疗方面更新的一个亮点是将对病人治疗依从性的评估列入判断GIST药物治疗后疾病出现进展的流程，其实临床上不乏一些病人因为药物副反应或其他因素导致其对治疗依从性差，对这部分病人的治疗后评效需要充分考虑到治疗依从性导致疗效不佳的可能，如果通过积极的副反应处理提高病人的治疗依从性，将可能避免过早切换靶向药物并延长病人生存。无独有偶，在2017年末GIST领域权威Joensuu教授在JCO杂志以“Gastrointestinal stromal tumor”为题撰写综述，其中也提到了需要重视辅助治疗的依从性，并以如何减轻不良反应为切入点绘制了TKI不良反应及其应对的表格［5］。由此可见，在TKI药物开始用于GIST治疗十余年后，学界已经开始由专注疗效如何、疗程多久等问题放眼至如何应对副反应，最大化治疗收益。
新版指南在关于手术方面的更新不多，但是从更新趋势来看，既进一步确认了IM术前治疗的地位，又肯定了手术在晚期有合并症（如出血、梗阻）的GIST病人中的价值，这两点和国内外学者的意见也是一致的［6-11］。
新版指南的另一点更新是针对直径＜2 cm的 胃GIST的随访策略的调整，由之前的周期性内镜随访调整为周期性内镜或影像学随访，并在后续的“软组织肉瘤的影像学原则”中有了一处小更新，将针对直径＜2 cm GIST的初始影像学评估由“腹盆腔CT”调整为”腹盆腔CT或MRI“。NCCN指南对于微小GIST的关注程度似乎高于2017年中国版共识，这一方面表现在指南虽然篇幅有限，但是专门为了直径＜2 cm的胃 GIST制定了一页诊疗流程图；另一方面表现在近年来指南在微小GIST方面屡有更新，继2016年第2版之后，本次指南再次对小GIST的诊疗加以调整以期规范临床行为。从本次调整来看，强调了影像学检查尤其是MRI在小GIST检查、随访中的作用，以影像学检查替代内镜的周期性检查有助于增加病人的随访依从性，而使用MRI更可以减少病人的辐射暴露。
值得一提的是，NCCN指南在最后部分有较大篇幅的讨论章节，按照指南既往更新惯例，在每年的第1版中往往不会对该部分内容进行更新，但是在后续版本中可能会加以更新，更新在导入最新的循证医学证据同时可能会对部分第1版内容有所更新的原因加以说明，笔者对本次指南更新的解读可能并不完全正确，期待可以在后续版本中找到答案。
综上所述，新版指南的更新之处，涵盖了从诊断到治疗以及随访的GIST病人全程管理的各个环节，以高效性地解决临床问题为切入点，重视临床可操作性及实践性，有助于规范临床医师的诊疗行为。NCCN指南作为目前国际上接受程度最高的临床实践指南，其中有值得我国临床医师借鉴之处，近年来NCCN指南各版本中GIST部分内容陆续进行多处的更新，一方面说明GIST的规范化诊疗始终是临床关注的热点之一，另一方面也说明GIST的临床实践还有不少值得深入探索和规范之处。相信随着越来越多临床研究的循证医学证据的出现，NCCN指南将不断得到充实并更好地指导临床工作。
（参考文献略）
（2018-02-06收稿）
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