第29批优先审评里的“培塞利珠单抗注射液”

端午节刚过，在这里给大家拜个晚年；世界杯激战正酣，没有荷兰意大利也是索然无味；然后又看了下节前的“拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十九批）”名单，很多都是一下子从原名全英文变成中文有点不适应，其实就是知识水平低不认识的意思。其中有一个就是标题里的培塞利珠单抗注射液，确实一脸懵逼。

后来去临床登记平台上看了一下，就是原来的塞妥珠单抗。

这样就明白了，原来就是UCB的CIMZIA® (certolizumab pegol)——和Infliximab、Adalimumab、Golimumab等全长的抗体形式不同，他是一个聚乙二醇化的人源化抗TNFα抗体的Fab片段。

看下一级结构，CDR的氨基酸序列还是有差异

为了简化大家的理解，下面就简单比较certolizumab和adalimumab的差异，根据已有的certolizumab-TNFα和adalimumab-TNFα的复合物的晶体结构，pymol里align了一下：可以看出，TNFα中两个抗体结合的部位完全不同，这也预示着在作用和治疗的细节上存在差异化。

另外，和adalimumab结合时（粉色），TNFα中EF loop（紫色圆圈）靠近结合区，虽然不直接结合，但是也起着关键作用；但是和certolizumab结合时（绿色）这段在结构中是无法观察到，说明这段loop是felxible的、不参与相互作用。

和其他几种TNFi相比，certolizumab pegol没有Fc部分，因此：

• 1）分子量小，可以E.coli表达；

• 2）没有Fc，也就没有ADCC、CDC，就是一个纯粹的neutralization，目前也没有直接证据表明ADCC、CDC对TNFα作用机制和药效的影响，虽然几家获批的适应症还是有差别；

• 3）adamulimab等可能通过结合FcRn进入胎盘影响胎儿，因此使用时间都有限制：inflximab用到孕16周，adalimumab可用到孕24周。certolizumab pegol不含Fc段，不易透过胎盘，在乳汁中很难检测到，故可安全用于整个孕期和哺乳期。

FDA批了以下适应症：克氏CD、类风关RA、银屑病性关节炎PsA和强直AS。 

对比药王：

之前有一项和药王的头对头：比较两者有效性和安全性方面的差异以及首个TNF抑制治疗失败后不wash out直接切换治疗的有效性和安全性

这项编号EXXELERATE的研究

• 招募了1488名患者，通过筛选分别457和458人进CIMZIA+MTX和HUMRIA+MTX组，最终426和428人完成12周治疗；

• CIMZIA+MTX组中在第12周时：1）360人有响应，继续维持该方案，最终260人完成；2）66人未有相应，切换到HUMRIA+MTX方案，最终27人完成

• HUMRIA+MTX组中在第12周时：1）368人有响应，继续维持该方案，最终279人完成；2）59人未有相应，切换到CIMZIA+MTX方案，最终23人完成

• 需要指出的是，两个切换方案的分组中，如果在第24周依旧没有响应，就会退出研究

• 主要临床终点：12周时ACR20和104周时LDA的比例
  
  

当然两组患者都是之前接受过MTX治疗，先前几乎没有接受过TNFα抑制剂治疗，基线特征基本无差异（不细列）

简单看一下结果：基本上Certolizumab pegol没有优于Adalimumab，但是可以为其他TNFα阻断治疗失败后提供可选方案：在初次治疗失败后无需wash out就可以直接切换到centolizumab pegol方案，而且安全有效。

次要终点

在第6、12、24、52和104周的LDA比例也相似，机体功能都有改善。补充材料里显示：两组在104周正常机体功能(HAQ-DI ≤0·25^23)获得者比例分别20%(92/454)和22%(101/454)。

而对初次治疗响应的患者（分别353和361）来说，12周以后各个时间点的ACR20、ACR50和ACR70相似。

而对于初次治疗未响应的患者，切换至另一组：56%(33/57)切换到certolizumab+MTX和62%(40/65)切换到adalimumab+MTX的患者在12周以后(即第24周)应答，也就是说切换之后两组的未应答患者的临床表现都有改善。

• 在切换到adalimumab的患者中(橙色正方形)：12周时的ACR20：40% (26/65)，ACR50：17% (11/65)，ACR70：8%(5/65)；获得DAS28-ESR LDA的比例19% (12/65)，获得CDAI LDA的比例26%(17/65)。

• 在切换到certolizumab的患者中(蓝色正方形)：12周时的ACR20：44%(25/57)，ACR50：23%(13/57)，ACR70：11%(6/57)；获得DAS28-ESR LDA的比例21% (12/57)，获得CDAI LDA的比例33%(19/57)。

• 其余时间点的终点数据也是基本相似(见下图)

最后就是安全性方面，也没啥好说的，虽然TRAE比较多但是严重的感染、心血管方面的占比也不高，两组也无显著差异。

最后看一下中国的临床吧，也就是对比安慰剂的，结构过不用猜，回看下国外的数据就知道肯定是吊打了，未来上市也会多一种DMARDs选择。

首先看登记号CTR20140405即试验RA0044：

• 随机双盲III期，计划400人实际入组430人；加甲氨喋呤/MTX对比安慰剂+MTX治疗RA

• 剂量200mg q2w，也是说明书推荐剂量

• 第一例受试者入组日期：2014-08-06，试验终止日期：2016-06-07；PI是风湿免疫科的大佬北大人民医院的栗占国教授，31家医院进行（这里省略）

而CTR20140412是上述研究的扩展研究