【文献扫描】NR4A限制CAR-T在实体瘤中活性

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0985-x#Sec39

• CD19 CAR-T在B细胞恶性肿瘤中显示了临床疗效，但是CAR-T在实体瘤中有效率较低，部分原因是抗原刺激上调抑制型受体以及效应功能的缺失使得CAR-T进入低应答状态 (耗竭及功能异常)。

• 为了研究CAR T在实体瘤中的功能，研究人员在携带了hCD19+ 肿瘤的小鼠中注射了靶向hCD19的CAR T，结果显示：表达了抑制型受体PD-1和TIM-3 的CD8+ CAR+ TIL和CD8+的内源性TIL都显示了相似的基因表达谱和染色质可及性，同时也伴随着通过启动转录因子NFAT(活化T细胞的核受体因子)来激活核受体转录因子NR4A1(NUR77)、NR4A2(NURR1)和NR4A3(NOR1)。

• 肿瘤或者慢性病毒感染患者的CD8+ T细胞通常高表达NR4A，而且在染色体上NR4A结合位点富集。缺失了3个NR4A转录因子的CAR T( (Nr4a triple ko/Nr4a  tk )在携带了肿瘤的小鼠中促进了肿瘤消退，延长了生存。另外 Nr4a tk的CAR T呈现了和CD8+ 效应T细胞特征的表型和基因谱。相比野生型TIL，Nr4a tk的CAR T中染色质可及区特定的富集了和T细胞活化相关的NF-κB和AP-1等转录因子。

• 总结一下本研究：NR4A在T细胞低应答性的内源机制中发挥着关键作用，抑制NR4A的功能可能会是细胞免疫治疗的有前景的可选策略。