本文为 日本北海道大学医学研究生院诊断医学科 Taisuke Harada 教授一作、日本北海道大学医学院全球生物医学科学与工程中心 Kohsuke Kudo 教授二作兼通讯作者 2022 年发表于 RadioGraphics 的图文综述文章，题为“Quantitative Susceptibility Mapping: Basic Methods and Clinical Applications”。DOI：10.1148/rg.210054。
Recognize the pathophysiologic basis of neurodegenerative disorders and identify the sites of iron deposition in each disorder.
TEACHING POINTS
定量磁化率成像（QSM）是在过去 10 年中发展起来的一种相对较新的MRI 技术，用于量化磁化率的数量和空间分布。常规梯度回波（GRE）T2* 加权成像已在临床环境中广泛用于描述异常磁化率，例如用于长期出血和钙化的观察。然而，由于传统的 T2* 加权成像是二维的，因此层面方向上的分辨率较差，并且由于与层面间隔和层面位置偏移有关的问题，检测灵敏度较低。敏感性加权成像（SWI）是在 T2* 对比增强成像的基础上开发的，由于三维采集具有高空间分辨率，并且由于使用幅度和相位信息而具有高出血检出率。然而，两者都不是定量的，而且都经常包含模糊伪影（blooming artifact）。R2*（横向弛豫率）也用于定量评估磁化率。然而，该参数受到磁场不均匀性和相对于静态场的几何方向的影响，从而导致测量误差。此外，出血和钙化都会产生低信号强度，无法区分。
磁化率（χ）是一种特定物质的材料特性，描述了目标物质在磁场中的响应。每一次磁化都会产生一个额外的磁场，称为磁偶极子场(Fig 2)。在顺磁性物体周围，与静态磁场方向相同的磁场变得更强。相反，横向方向上的磁场变得较弱。结果，在静态磁场中，顺磁性材料的局部磁场增加。相反，对于抗磁性材料，它会降低（Fig E1）。QSM 可以通过高对比度和低对比度图像的正值和负值来展示顺磁性和抗磁性材料的磁化率。
需要以下图像处理步骤来从幅度和相位图像中提取局部磁化率。这些步骤包括图像采集、区域提取、相位展开、背景场去除和磁偶极子反演（Fig 3）。
Region extraction. 提取要计算 QSM 的区域，以排除如空气、骨骼和脂肪的大的相位改变的影响。
在临床实践中，T2* 加权成像和 SWI 已用于评估许多影响磁化率的疾病，如创伤性颅内出血和含铁血黄素的微出血、神经退行性疾病和含铁沉积的脱髓鞘疾病、血栓中风和静脉血管畸形。SWI 是一种定性方法，只能描述异常磁化率的存在。因此，它不能帮助区分正磁化率值和负磁化率值。与 SWI 相反，QSM 可以将脱氧血红蛋白、铁（铁蛋白）和含铁血黄素的磁化率值表示为顺磁性物质，将髓鞘、含氧血红蛋白和钙化表示为抗磁性物质。在大脑中，QSM 的对比度由高对比度顺磁性物质（如皮层和含有铁蛋白的深部灰质）、出血和含有脱氧血红蛋白、高铁血红蛋白和含铁血黄素的微出血、静脉中含有大量脱氧血红蛋白、低对比度的抗磁性物质（如含有髓磷脂的白质）和脉络丛（含有钙化）（Fig 4）组成。由于高空间分辨率和磁化率的差异，QSM 可以清楚地观察到许多具有不同磁化率值的形态结构。Table E1 总结了可以用 QSM 描述的疾病、对比度、异常部位和相应物质的列表。
Figure 4. Contrast of QSM in the brain. The QSM image clearly reveals the corticomedullary junction (1),cortical vein (deoxyhemoglobin) (2), internal capsule (myelin) (3), microbleeds in the thalamus (hemosiderin) (4), calcification of the choroid plexus (5), and optic radiation (myelin) (6). The basal ganglia show higher contrast than the surrounding myelin because of iron deposition and microhemorrhage, whereas the inside contains areas of low contrast that are suggestive of calcification.
Hemorrhage and Calcifications
在 QSM 中，出血和钙化分别显示为高对比度和低对比度区域。出血和钙化常见于许多颅内疾病。例如，出血可在出血性中风、创伤性脑损伤、血管畸形或恶性胶质瘤中观察到，而钙化常在结节性硬化、结核、Sturge-Weber 综合征、脑囊虫病、少突胶质瘤、脑膜瘤或颅咽管瘤中观察到。因此，检测出血或钙化可能是鉴别诊断的关键。
常规 MRI，包括 T2* 加权成像和 SWI，不能帮助区分出血和钙化，因为两者都显示出非特异性的低信号强度。通过使用相位图像，可以区分微出血和微钙化，因为相位改变相反，因为小病变通常显示出简单而清晰的相位变化。然而，在形状不规则的大病变中，相位形状复杂，层厚等成像参数会影响轮廓，并使其难以区分。粗钙化可以用 T1 表面效应来评估，但小病变很难评估。
CT 可以帮助区分钙化和出血，因为有不同的衰减。然而，这些差异在微弱或小的病变中很难识别，并且需要接受电离辐射。对血肿磁化率的分析表明，脱氧血红蛋白（急性血肿）、细胞内高铁血红蛋白（亚急性早期）和细胞外高铁血红蛋白的磁化率（亚急性晚期）提供了更高的值，并被可视化为比周围组织或髓鞘具有更高对比度的区域。相反，钙化是一种强抗磁性物质，在 QSM 中表现为低对比度。
因此，钙化和出血很容易用 QSM 区分，因为磁化率分别表示为低对比度和高对比度。在评估微出血时，SWI 被认为比 T2* 加权成像更敏感。此外，据报道，SWI 和 QSM 对出血描述两者相当。
识别钙化和出血性肿瘤区域的能力可能有助于区分和分级脑肿瘤。例如，少突胶质瘤通常表现为肿瘤内的粗钙化。尽管这种钙化在 CT 上很容易识别，但非常小或点状的钙化在 CT 中很难识别。即使使用 MRI，也很难区分钙化和小出血，因为它的信号强度很低（Fig 5）。
高级别胶质瘤，如胶质母细胞瘤和来源于黑色素瘤、肾癌和肺癌的转移性脑肿瘤，通常与出血有关，但贝伐单抗（一种血管内皮生长因子抑制剂）等化疗药物也会导致肿瘤内钙化。QSM 可以帮助区分肿瘤内出血和治疗反应性肿瘤内钙化。如 Fig 6 所示，脑膜瘤在 QSM 显示肿瘤内钙化和出血共存，这是一种传统成像方式（如 T2* 加权成像、SWI 和 CT）无法揭示的影像发现。
在 QSM 中，由于顺磁性铁随着年龄的增长而逐渐沉积，老年人的基底神经节、黑质和红核的对比度比年轻人更高。大脑中的铁由许多蛋白质调节，以确保体内平衡。系统循环通过两个细胞屏障与脑组织物理分离，即血脑屏障和血脑脊液屏障。铁通过大脑中的微血管内皮细胞和全转铁蛋白转运通过这些屏障。
神经元和星形胶质细胞获得转铁蛋白结合或非转铁蛋白结合的铁，小胶质细胞吞噬细胞回收铁，多余的铁与铁蛋白一起储存。铁蛋白是用于在神经元和神经胶质细胞以及许多其他细胞类型中螯合铁的主要储存蛋白。过量的铁要么被铁蛋白螯合，要么通过铁蛋白从细胞中输出。细胞内铁水平通过与铁调节蛋白的信使核糖核酸的铁反应元件结合来调节。这些细胞和蛋白质通过复杂的细胞分子机制形成铁稳态。铁稳态失调已成为与衰老相关的分子特征，并伴随着认知过程的逐渐下降。
在整个生命周期中，大脑灰质和白质中的铁沉积逐渐增加（Fig 7）。Aquino 等人报道称，10 岁以下的人基底神经节的磁化率较低，这些发现与新生儿中很少观察到铁沉积的报道一致。Li 等人证明，随着时间的推移，与年龄相关的磁化率继续增加，并在壳核、苍白球、尾状核、红核和黑质中 QSM 表现为高对比度，直到 30 岁左右，即磁化率水平达到平稳期。在运动皮层和感觉皮层的皮层下白质中，如在豆状核中观察到的那样，磁化率随着年龄的增长而继续增加。白质的磁化率显示出一致的双相时间模式，磁化率先降低后增加。这一特征趋势与 20 岁之前正常大脑发育过程中髓鞘成熟和更新的趋势一致，此后随着年龄的增长而增加。
大脑中的一些结构很难用传统成像来可视化，但可以用 QSM 很容易地观察到。例如，尾状核、壳核和苍白球等基底神经节是铁沉积的突出部位，并且可以分离内部、内部和外部苍白球。丘脑也含有铁，丘脑的前核、背中核和丘脑枕含有足够的铁，表现为高对比度（Fig 8）。丘脑底核位于黑质正上方，是帕金森病深度刺激治疗的目标（Fig 8）。QSM 提供了高空间分辨率和高对比噪声比，与 SWI 和 T2* 加权成像相比，可以更清楚地描绘丘脑底核，并已在临床上用作外科辅助。
皮质和白质之间的对比主要由髓鞘决定。然而，铁沉积也可能影响其对比度，因为据估计，颞叶皮质下 U 纤维中的铁沉积是皮质灰质中的两到八倍。
QSM 的最大强度投影（MIP）可用于产生高空间分辨率的静脉造影图像（Fig 9）。QSM 静脉造影不仅能够显示大静脉，如皮层和大脑内静脉，还能够显示髓质静脉和分布在深灰质中的小静脉，如丘脑纹状体和终纹静脉，这是难以用常规序列（如对比增强 GRE MR 静脉造影）显示的。
Figure 9. High-resolution venography with MIP of venous-extracted high-resolution QSM at 3-T MRI (spatial resolution = 0.22 × 0.22 × 0.50 mm). Axial QSM venogram clearly reveals the following small veins: superficial medullary (1), deep medullary (2), septal (3), anterior caudate (4), thalamostriate (5), posterior caudate (6),stria terminalis (7), internal cerebral (8), direct lateral 9), and basal (10).[ 轴位 QSM 静脉造影清楚地显示了以下小静脉：髓浅静脉（1）、髓深静脉（2）、间隔静脉（3）、尾状核前静脉（4）、丘脑纹状体静脉（5）、尾状核后静脉（6）、终纹静脉（7）、大脑内静脉（8）、直外侧静脉（9）和基底静脉（10）。]
铁稳态失调是神经退行性疾病的常见主题，与神经炎症、异常蛋白质聚集、神经退行性变和神经行为缺陷有关。
伴有脑铁积聚的神经变性（NBIA）描述了一种罕见的遗传性神经运动障碍，其特征是大脑中异常的铁沉积，尤其是苍白球，在 QSM 上表现出鲜明的对比。临床主要症状包括早发性肌张力障碍、锥体和锥体外系体征、共济失调、认知能力下降、行为异常以及视网膜和轴索神经病变。当在 MRI 上观察到基底节铁水平增加时，首先怀疑 NBIA（如 Fig 10 所示），并且 QSM 可能能够容易地将苍白球中年龄不匹配铁沉积描述为高对比度。在表现为异常铁沉积的疾病中，如 NBIA，有必要考虑铁沉积是否与年龄匹配，因为基底神经节中类似水平的铁沉积在儿童中可能是异常的，但在老年人中在正常范围内。
CT 检查发现基底节钙化在高达 20% 的无症状成年患者的偶然发现，但在健康儿童中很罕见。因此，当在儿童中观察到对称性钙化时，不仅在基底节，而且在皮质下和齿状核中，就应该怀疑是特发性基底节钙化或Fahr病。CT 上与钙化相对应的所有区域在 T2* 加权成像上显示低信号，我们预计所有这些区域在 QSM 上显示低对比度。然而，根据我们的经验，基底神经节和齿状核在 QSM 上显示出高度对比度（Fig 11）。
其原因可能是异位矿化，包括铁、铅、铜和锰，而不仅仅是钙沉积。磁化率的增加可能是因为无机顺磁性材料，这些材料压倒了钙化导致的磁化率下降，并可能伴随着基底节神经退行性变导致的铁沉积。因此，CT上被描述为钙化的成像结果可能被解释为矿化，包括丰富的无机顺磁性材料，QSM 可能通过帮助区分钙化和矿化，为以前被认为是由钙化引起的疾病的发病机制提供新的见解。
帕金森病是一种进行性运动障碍，其病理基础是纹状体通路中多巴胺能神经元的丧失和路易体的出现。病理分析证明，帕金森病患者的大脑铁水平升高，尤其是黑质，过量的铁沉积会导致氧化应激和神经元死亡。QSM 已被积极应用于帕金森病患者的研究，黑质中的铁沉积也有报道。在一项通过使用 QSM 和 R2* 值比较帕金森病患者和健康对照组的研究中，QSM 在描述异常铁沉积方面比 R2* 更准确。QSM 可以将疾病早期黑质和红核中铁水平的升高描述为高对比度，这表明 QSM 可能是帕金森病的早期诊断工具。此外，QSM 描述了整个病程中铁水平的增加，这与疾病进展相关。
帕金森综合征可在多种疾病中观察到，包括多系统萎缩，其细分为以帕金森综合征为主的多系统萎缩（MSA-P）、以小脑共济失调为主的多系统萎缩（MSA-C）和进行性核上性麻痹（PSP）。尽管对这些疾病有一致的诊断标准，但在疾病的早期阶段，临床症状往往相似，从而导致诊断困难。据报道，在这些以帕金森综合征为表现的疾病中，基底节、黑质和红核的磁化率增加。然而，就这些疾病的区分而言，单独的 QSM 可以用于帮助区分 MSA-P 和 PSP，因为在 MSA-P 中，壳核后侧部的铁沉积突出，而 PSP 中苍白球中的铁沉积显著（Fig 12）。
Figure 12. Multiple system atrophy in a 67-year-old man with parkinsonism with left-sided predominance. QSM image shows high contrast in the lateral dorsal lesion in the right putamen (arrow), which is suggestive of a typical degenerative site in MSA-P.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以皮质和脊髓运动神经元功能障碍为特征的进行性神经退行性疾病。一些 ALS 患者在 T2* 加权成像中显示运动皮层低信号。QSM 显示运动皮层磁化率增高表现为高对比度，这有很大潜力成为 ALS 的敏感诊断和预后标志物（Fig 13）。同时，运动皮层中 QSM 的高对比度也表现在正常衰老和慢性多发性梗死中，这被认为是由伴有铁沉积的神经退行性变引起的。然而，据报道，ALS 中的铁沉积比衰老和梗死更严重。
Figure 13. ALS in a 42-year-old woman with slowly progressive muscle atrophy. (A) Axial QSM image demonstrates a high-contrast area (arrow) in the cortex of the left precentral gyrus. (B) Axial T2-weighted MR image demonstrates how the high-contrast area in A is difficult to depict with T2-weighted imaging (arrow).
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是老年斑块和神经原纤维缠结，导致大脑中神经元连接的丧失。淀粉样斑块过载导致脑组织中的铁聚集，导致氧化还原非活性铁化学还原为氧化还原活性铁。铁的增加与淀粉样蛋白-β肽的产生增加密切相关，从而导致氧化应激和神经元损伤。使用 QSM 对阿尔茨海默病的研究讨论了脑铁含量的增加，并表明脑铁含量以及海马、杏仁核、楔前叶和丘脑中的β-淀粉样蛋白的增加与轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者的认知功能低下相关。
最近的报告表明，在认知功能正常的老年人中，QSM 所描绘的海马中的铁沉积与整体认知评分呈负相关，这与 PET 中可见的淀粉样蛋白聚集相吻合。因此，QSM 可以作为一种新的成像生物标志物，用于评估临床前阿尔茨海默病或与β-淀粉样蛋白相关的铁沉积。
多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，表现为脑和脊髓中的髓鞘损伤。QSM 已被积极用于研究多发性硬化症，并可证明慢性病变亚群中的铁滞留。钆基造影剂（GBCA）增强的 T1 加权 MR 成像显示的多发性硬化病变增强代表了血脑屏障的破坏和急性疾病活动。在此急性期，没有观察到磁化率的增加（Fig 14）。
Figure 14. Multiple sclerosis in a 28-year-old woman with mild numbness in the right side of the body. (A, B) Axial fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (A) and GBCA-enhanced T1-weighted (B) MR images show hyperintensity (arrow) in the left frontal lobe,indicating acute demyelination. (C) Axial QSM image shows no increase in the magnetic susceptibility of the lesion (arrow).
当血脑屏障关闭时，病变过渡到慢性期。最初几（~4）年的慢性活动性多发性硬化病变在 QSM 上表现为高对比度环，其特征是富含铁的活化小胶质细胞和巨噬细胞。然后，它们逐渐消散回到与正常表现白质相似的磁化率值（Fig 15）。因此，连续 QSM 提供了关于多发性硬化病变内炎症的当前状态的信息。磁化率没有增加的病变是急性或 5 年以上的，而磁化率增加的病变表明病灶可能为发病后数周至数年。这些转变可以用来证明时间播散。
此外，视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一种脱髓鞘疾病，其影像学表现可能与多发性硬化症早期相似。然而，NMOSD 在病变周围没有显示顺磁环，而这些环在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列中是可见的，这一发现可用于区分 NMOSD 和多发性硬化症。
GBCA 已广泛用于中枢神经系统疾病（如脑肿瘤和脱髓鞘疾病）的对比增强 MRI。钆的积累最近引起了人们的注意。Kanda等人首先报道了线性GBCA 不如大环 GBCA 稳定，因此具有更高的沉积量，并且由于 T1 缩短，可以在齿状核和苍白球的 T1 加权成像中评估连续线性 GBCA 给药后的钆沉积。
尽管与大环 GBCA 使用相关的钆已被病理学证明沉积在大脑中，但由于这些螯合物的高稳定性，钆沉积量较低，并且在 T1 加权成像中无法描绘异常信号强度。相反，由于钆是一种强顺磁性物质，当观察到钆沉积时，理论上应该提高磁化率值。事实上，已有研究应用 QSM 评估了小脑齿状核的沉积。QSM 的感兴趣区域分析可用于评估连续大环 GBCA 给药后小脑齿状核和苍白球的磁化率增加。因此，QSM 可以描绘连续 GBCA 给药后的少量钆沉积物，而 T1 加权成像无法描绘这些沉积物。然而，这种钆在大脑中沉积的临床意义仍不确定。
由于脱氧血红蛋白与脑组织相比具有顺磁性，因此 SWI 经常用于对脑静脉血管网络进行成像。QSM 可以帮助定量估计静脉血管中的氧饱和度，因为磁化率和脱氧血红蛋白含量之间存在线性关系。根据氧-15 标记水（15O-水）PET 下的大脑氧代谢率和大脑血流量计算的氧提取分数（OEF）是大脑代谢的一个重要可测量参数，可以提供大脑血供相对于组织氧需求的相对不足的信息（称为 misery perfusion）。尽管 15O-水 PET 通常被认为是 OEF 测量的参考标准，但 15O-水 PET 具有可用性有限、侵入性高和辐射暴露等缺点。
根据 QSM 生成 OEF 图背后的理论是基于这样的想法，即由于脱氧血红蛋白浓度升高，静脉的磁化率高于脑实质的磁化率。OEF 是通过使用放置在来自 QSM 的静脉提取图像上的感兴趣区域中的皮层静脉的磁化率来计算的。该方法如 Figures 16 and E3 所示。
Figure 16. Process steps of converting QSM into OEF mapping. The QSM-OEF process consists of the following steps: vein extraction from the QSM image by using an appropriate threshold (1) and estimation of OEF based on the venous susceptibility (2).
在一项针对慢性缺血患者的研究中，在 OEF 升高的患者中发现 QSM-OEF和 PET-OEF 之间存在高度相关性。由于磁化率效应与静态磁场强度成比例，7-T MRI 提供了更详细的图像，并且据报道，在单侧颈内动脉狭窄的病例中，QSM-OEF 和 PET-OEF 之间的相关性更高（Fig 17）。最近的一项研究表明，术前 7-T MR 图像中的 QSM-OEF 可以帮助识别单侧颈内动脉狭窄患者颈动脉内膜切除术后出现脑过度灌注的风险患者。有趣的是，神经精神性系统性红斑狼疮在常规 MRI 中通常没有显示异常，表明有一些代谢或功能变化。据报道，QSM-OEF 在神经精神性 SLE 病例中升高，并与 SLE 活动相关，这表明 OEF 升高是小血管反应性变化的指示，可能是 SLE 神经炎症活动的结果。
如前所述，迄今为止，QSM 的大多数临床应用都在大脑中。表征大脑外的磁化率是目前一个活跃的研究领域。然而，QSM 重建从大脑到身体其他部位的适应有许多问题必须克服，包括呼吸、心跳和蠕动等运动的影响，以及脂肪的存在。脂肪在 MRI 上具有不同的共振频率，并且与其他身体组织相比具有显著更高的磁化率；因此，由于脂肪附近区域的磁化率不同，它会产生伪影。
通过使用具有屏气的加速序列来获取源图像（source image），其可有效地停止呼吸运动。已经报道了几种重建腹部 QSM 的方法。例如，Sharma等人应用化学位移编码重建来帮助估计场图，并将脂肪分布的先验信息纳入磁化率映射算法中，以确定肝脏中的整体磁化率。Sato等人应用了水-脂肪分离方法：分别计算这两个区域的磁化率，然后将其组合，并通过使用脂肪区域作为背景磁化率源来计算水区域的磁化率以去除阴影伪影。在用该方法生成的腹部 QSM 图像上，可以可视化脱氧血红蛋白随着屏气的时间变化，如 Figure 18 所示。
Azuma 等人和 Ikebe 等人对颈动脉斑块的组成进行了表征，并将斑块内出血和铁沉积的程度与体内和体外的病理结果进行了比较（Figure 20）。颈动脉斑块内出血与斑块破裂风险增加有关，在颈动脉粥样硬化患者未来事件风险的分层中起着关键作用。评估斑块组成的成像模态是超声和多参数定性常规 MRI（即 T1 和 T2* 加权 MRI）。QSM 可以是一种新的成像方法，用于表征颈动脉斑块的组成，包括斑块内出血、铁沉积、脂质、坏死核心和钙化。
其他报告使用 QSM 来帮助评估骨关节炎的早期关节软骨损伤，并发现由于软骨成分的微观结构改变或变化，患者组关节软骨的磁化率降低。骨骼研究表明，绝经后妇女（骨质疏松评估）定量 CT 的结果与 QSM 获得的磁化率相关。进一步的研究评估了通过使用 QSM 对心腔中混合静脉血氧饱和度的非侵入性测量，这是一种胎盘氧合的非侵入式测量；应用 QSM 对肾皮质和髓质磁化率差异的可行性研究；以及一项利用 QSM 研究 CT 上前列腺内钙化的研究。目前通过使用 R2* 值进行的 QSM 在铁定量和代谢中的潜在应用可能为疾病发展和诊断提供新的见解。
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