神经综述：脑皮质表面铁沉积研究进展

铁沉积指含铁复合物（主要是含铁血黄素）沉积在人体组织内。脑皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis，cSS）是指血液分解产物含铁血黄素局限在蛛网膜下腔、软脑膜或大脑皮层表面而形成的线样沉积物。最近十余年研究证实cSS是淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的一个重要特征，而且与CAA相关的症状性颅内出血及认知功能障碍等相关。以往cSS只能通过尸检明确诊断，但近年来对铁成像敏感度高的MRI技术发展迅速，如T2*加权梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）和磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI），临床医师可通过在MRI上的特征性表现——脑皮质表面线样低信号来诊断cSS。近年来，关于cSS的研究逐步成为热点，但国内鲜有报道。本篇文章将围绕cSS的发病机制、临床表现、影像学检查方法和临床意义等进行综述。

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定义

根据病因、发病机制与临床表现的不同，中枢神经系统表面铁沉积症可分为两类：经典的中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症（superficial siderosis，SS）和局限在蛛网膜下腔和大脑皮质表面的SS。经典的中枢神经系统表面SS由Hamill等于1908年首次描述，主要影响的部位为幕下区（小脑、脑干、颅神经和脊髓），典型表现为缓慢进行性感觉神经性听力损伤、小脑共济失调和皮质脊髓束症状，并且只有不到50%的病例能找到明确的出血来源，被称作经典型中枢神经系统表面SS。在近十余年中，研究者发现另一类局限在蛛网膜下腔和大脑皮质表面的SS，它的发病机制和临床表现等方面都与经典的SS有很大差别，故将其定义为cSS，它在此前也被称为局限性SS。在影像学上，按照累及脑沟回的范围，cSS被分为局灶性cSS（≤3个脑沟回）和播散性cSS（≥4个脑沟回）两种类型；按照病灶的数量分为单灶性（≤1处病灶）和多灶性cSS（≥2处病灶）。cSS可有一系列不同的病因和临床表现，但在老年人群中，它可作为与年龄相关脑小血管疾病CAA的一个重要特征。现证实cSS和一系列特征性的临床表现明确相关，包括短暂性局灶性神经样发作（transient focal neurological episodes，TFNE），并且与未来颅内出血（intracerebral haemorrhage，ICH）风险和认知功能障碍相关。因此，随着MRI技术的发展，cSS对CAA和其他疾病鉴别诊断、预测脑出血风险及指导治疗均有重要的作用。

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流行病学

cSS能够在没有任何神经功能缺损症状的健康体检人群中检出。随着对铁敏感的相关MRI技术的发展及研究人群范围的扩大，cSS的检出率逐年增高。在正常人群中，2005-2006年以鹿特丹市人群为基础（1062例，平均年龄69.6岁）的前瞻性研究发现cSS的患病率为0.7%，且患者cSS病灶附近均存在脑微出血。2011-2016年以奥姆斯特德县50-89岁1412例人群为基础的研究中，cSS的患病率为0.92%，经典型SS患病率为0.14%。2003-2012年哈佛大学麻省总医院313例CAA患者的队列研究中，≥2处cSS病灶患者在CAA中患病率为21.1%。2013-2016年一项欧洲多中心队列研究中，通过修订后的波士顿标准纳入302例CAA患者，cSS的患病率为40%。在ICH患者中，2004-2009年里尔大学医院对313例＞18岁的ICH患者的前瞻性队列研究中，cSS的患病率为19%。在认知障碍患者中，2006-2016年卡罗琳斯卡大学医院针对1504例接受痴呆调查的记忆门诊患者的研究中，cSS的患病率为2.7%，其中局灶性cSS为2.2%，播散性cSS为0.5%；其中血管性痴呆患者的cSS患病率最高（13%），其次是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）（5%）。在一项纳入3218例有认知功能障碍患者的荟萃分析中，cSS患病率为3.4%。

以上研究由于患者基线水平人种、年龄及成像技术等不同，结果可能存在差异。目前国内的调查数据较少，尚无权威或可参考的数据。

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发病机制与病理

cSS发病机制尚未明确。经典型的SS被认为是由于外伤、脑肿瘤或血管畸形等导致的蛛网膜下腔反复出血所致。与经典型SS发病机制不同，研究表明CAA是导致cSS的最主要原因。散发性CAA是一种常见的与年龄有关的小血管疾病，由β-淀粉样蛋白沉积在大脑皮层的小动脉、微动脉、毛细血管壁和软脑膜血管造成。目前研究认为CAA引起cSS的机制可能涉及：①原发性机制：血流从脆弱的软脑膜血管或受CAA影响的皮质表面血管流出引起急性凸面蛛网膜下腔出血（convexal subarachnoid hemorrhage，cSAH）；②继发性机制：由于一处或多处大脑脑叶颅内出血的扩张或血液渗出后迁移，出血并不发生在原位；③由皮质微梗死的出血转化形成。

在CAA患者中，急性cSAH先于cSS发生，这一机制被Koeppen等人通过对兔脑池内注射自体红细胞复制出SS模型的实验证实，反复、少量cSAH会导致表面铁沉积症。多年来这一机制被广泛接受。然而，最近的临床研究发现cSS多来自远处ICH（通常在相反的半球），甚至没有任何ICH，这提示cSS的形成可能存在其他发病机制。有研究支持从脑叶表面破裂的脑叶ICH流至蛛网膜下腔或心室，脑室多个软脑膜动脉破裂可导致蛛网膜下腔和脑实质内的血肿相连。这些观察结果可能有助于解释cSS与未来ICH风险之间的关系；cSS（尤其是播散性）可能间接反映出许多广泛分布的、受进展性CAA损害的软脑膜血管，为未来的ICH提供了多个起始位点。

cSS和脑微出血的关系也尚未明确。一些研究显示cSS和脑微出血数量正相关，另一些研究却未证实cSS和脑微出血存在相关性。一项麻省总医院的研究表明，cSS更严重的CAA患者脑微出血数量却更少，提示cSS和脑微出血可能来源于不同血管病理机制。

近年来研究发现cSS和APOE ε2、 APOE ε4基因型正相关，而APOE ε4基因型和AD及非出血性CAA相关，因此学者提出CAA和AD可能存在相似的发病机制导致cSS及β-淀粉样蛋白沉积。Na等研究提出在认知功能障碍人群中，携带APOE ε2基因型的患者可能生成更多cSS，并且未来颅内出血风险上升。

cSS病理过程，主要有以下5个阶段：①蛛网膜下腔慢性或间隙外渗性出血并通过脑脊液扩散；②红细胞溶血；③血红素接触脑组织；④血红素代谢成游离铁、铁蛋白和含铁血黄素；⑤损伤神经组织。CAA相关的cSS一般发生在大脑凸面的皮质内，这也解释了为什么这部分患者缺乏典型SS的临床症状。显微镜下可见含铁血黄素沉积，神经元丧失，反应性胶质细胞增生，细胞内可见卵型小体及轴索脱髓鞘改变。

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皮质表面铁沉积的临床表现

TFNE是CAA的一个特征性临床表现，也被称为淀粉样发作。Charidimou等人研究发现约14.5%的CAA患者出现TFNE，出现TFNE患者与未出现TFNE患者相比，存在cSS的比例更高（50% vs 19%），造成这种现象可能的原因是铁沉积在大脑皮质表面对皮质的压力或局部血管痉挛。TFNE典型临床症状是短暂的（持续数分钟至数小时的）、反复发作的一系列感觉异常、麻木或感觉减退，在数秒至数分钟内快速蔓延，又在数秒至数分钟内迅速消失。CAA相关的TFNE与TIA、先兆性偏头痛和癫痫有时表现相似，而TFNE和早期症状性脑叶颅内出血相关，抗血栓治疗可能对TFNE患者造成不良结局，因此早期鉴别TFNE与其他临床表现尤为重要。

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影像学检查方法

cSS在MRI上呈像来源于以含铁血黄素为主的顺磁性血液分解产物，它们引起磁场分布不均而在T2*-GRE和SWI序列上表现为沿大脑沟回表面分布的线样低信号。对cSS的检测，需依据序列的类型和参数，包括空间分辨率、回波时间、层面厚度和磁场强度。最近的多项研究显示，SWI对cSS检测的敏感性优于T2*-GRE。多数cSS在T1WI不能被检测到，T2WI偶尔能够显示。为了更好将cSS指标量化，有研究将多灶性cSS按是否累及双侧大脑半球建立分级系统，有助于探索其发病机制和判断未来ICH风险。目前除尸检外，cSS的检测和量化都需影像学支持，故有待对铁敏感的影像学成像技术进一步发展，从而有助于cSS早期诊断和量化评估。

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脑皮质表面铁沉积的临床意义

6.1 脑皮质表面铁沉积对淀粉样脑血管病患者复发出血风险的预测 

cSS，特别是播散性cSS，增加了CAA患者未来症状性ICH的风险，研究表明播散性cSS和cSAH是CAA患者早期ICH复发的独立危险因素，因此cSS可以对CAA患者进行未来出血风险分层，指导治疗与评估预后。播散性cSS可能在临床中成为监测易患ICH患者的重要检测指标。有研究表明多灶性cSS可能由分散的出血病灶引起，双侧大脑半球存在多处cSS的CAA患者存在更多的脑叶微出血，提示新的多灶性cSS分级评分系统可能对临床预测ICH复发有益。最新研究显示cSS与CAA相关出血及不良功能预后相关，并且cSS是CAA患者脑叶ICH复发的最重要危险因素，这更进一步凸显了cSS在预测CAA患者复发出血风险和不良预后方面的重要性。虽然现在没有有力的观察性研究的证据显示CAA相关cSS患者应避免应用抗血栓药物，然而，多项研究的结果基本确定cSS增加了CAA患者未来ICH的风险，因此抗血栓药物可能进一步增加此类患者的出血风险，需要临床医师综合评估后作出决策。

6.2 脑皮质表面铁沉积与认知功能障碍的关系

cSS患者可表现为轻到重度认知功能障碍。多项以认知功能障碍患者为样本的研究中，cSS在认知功能障碍和AD患者中比在健康人群中更常见。Mendes等人研究发现在认知障碍患者中，cSS和AD及有血管因素参与的AD相关性最明显，纳入研究的cSS患者中69%诊断为AD或有血管因素参与的AD。cSS和更低的认知量表分数相关，和更高的APOE ε4基因、更严重的记忆障碍及更小的海马体积相关。一项最新的荟萃分析显示预先存在的cSS和增加的痴呆患病率相关，尤其是AD。以上结果均提示cSS和认知功能障碍相关，无论在CAA还是AD患者中。目前cSS是否可促进认知功能障碍进展等方面尚缺乏相关研究，还需更多大样本临床数据证实。

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小结与展望

cSS是MRI铁敏感成像新技术应用后逐渐被学者所认知的一种影像学形态改变，其确切的相关危险因素、发病机制和临床意义尚在研究讨论中。但现有证据已证实，cSS在CAA患者中的临床诊断、指导治疗和预后判断方面有潜在价值。明确cSS在CAA和AD患者中的分布以及与APOE ε2、 APOE ε4基因型的关系，有利于阐明其发生机制。更为重要的是，探讨cSS预测CAA患者发生ICH的风险以及痴呆严重性风险的能力，对CAA和AD患者防治方法的选择和预后判断有重要意义。虽然近年来有关cSS的文献已发表了很多，但对cSS的了解仍然缺乏系统性，仍需进行大样本双盲研究以进一步探讨。

中国卒中杂志  2020年3月第15卷第3期

作者：李梦 李国忠 钟镝（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）