除了天然产物筛选和随机偶然发现之外，药物还可被人类合理设计出来。德国科学家保罗.埃尔利希，发明了治疗梅毒的有效药物，606 (砷凡纳明)，并于1908年获得诺贝尔生理医学奖。他将药物比作magic bullet (魔力子弹)，以精确作用于病原靶点。如何制造出这一魔力子弹呢？下面我们以抗高血压药物为例进行介绍。
高血压及其危害
高血压(hypertension)，是指以体循环动脉血压增高为主要特征，收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是威胁人类健康的最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。世界卫生组织(WHO)，2015年9月公布的资料中显示，全球每年由高血压并发症，导致的死亡为940万例。在我国，高血压患病也十分严峻，现有高血压患者3亿余人，治疗率为34.1%，控制率为9.3%，高血压早期通常多无症状，很多病人即使血压很高，仍然不会感到不适。少数人可能会头晕、头痛、眼花、耳鸣、失眠、注意力不集中，但因不是高血压所特有的，往往不会引起患者的注意。2016年10月8日，是我国第19个全国高血压日，其宣传活动主题便是“知晓您的血压”。
高血压是人类健康的无形杀手，近年来高血压年轻化趋势日趋严峻。主要原因在于，工作压力大、紧张焦虑、饮食及作息不规律，另外，抽烟喝酒、高糖、高脂、高盐、高蛋白饮食，又不注重运动和养生，久而久之，就会使身体的神经、体液、内分泌系统紊乱，使血压升高、血脂异常，甚至导致器官的病变。
高血压可诱导多种病理生理改变，包括心血管结构和功能的改变，又称为高血压心血管重构，最终可引起冠状动脉粥样硬化和脑血管硬化而危及生命，血压的生理调节极为复杂，主要包括自主神经系统；肾素一血管紧张素一醛固酮系统；内皮素系统以及电解质系统等等。大多数抗高血压药物，就是通过影响这些系统而发挥作用的。作用于自主神经系统的抗高血压药物，又包括，中枢神经a2受体激动剂、肾上腺素能受体拮抗剂；作用于交感神经末梢的药物，以及作用于毛细小动脉的药物等等。
1918年印度首次报道了一种萝芙木植物根的提取物，具有降压作用。印度人与蛇之间有着不解情缘，并且在印度一直活跃着一群吹笛子舞蛇的耍蛇人，而此药作为治疗蛇咬及镇静镇痛已被使用了数百年。1949年西方发现其有效成分为利舍平，利舍平又名蛇根碱，是第一个在西医中应用的有效的抗高血压药物，利舍平属作用于交感神经末梢的降压药，能促使神经末梢去甲肾上腺素的释放，并经单胺氧化酶催化失活，使其不断耗竭，从而扩张血管，其降压特点是缓慢、温和而持久。
可乐定是20世纪60年代发现的中枢神经a2受体激动剂，早期认为可乐定与a2受体结合，通过减少外周神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生降压作用，可乐定对原发性、继发性高血压均有效，但有镇静、口干等副作用。现将可乐定制成控释贴，长效、控释，七日一贴，平稳降压，现代研究认为，可乐定既能兴奋a2受体，又能兴奋咪唑啉受体，其降压作用主要是对咪唑啉受体的影响。而副作用与兴奋a2受体有关。将可乐定改造成为药物莫索尼定，为相对选择性较高的咪唑啉受体激动剂，对a2受体几乎无作用，副作用较小。
抗高血压药物还有扩张毛细小动脉的双胼屈嗪，β肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔等洛尔类药物。钙通道阻滞剂如硝苯地平等地平类药物。但在抗高血压药物的江湖之中，这些都还属于游侠。真正的剑客隐于肾素——血管紧张素——醛固酮系统(RAS)之中，剑锋所指，所向披靡。
肾素——血管紧张素——醛固酮系统(RAS)，在原发性高血压和多数肾性高血压中，发挥着及其重要作用。在蛋白水解酶肾素的专一作用下，血管紧张素原(一种糖蛋白)分解释放出由10个氨基酸组成的无活性多肽，血管紧张素I，后者经血管紧张素转化酶(ACE) 的作用，得到八肽的血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，AⅡ作用于血管紧张素Ⅱ受体，使外周小动脉收缩，促进醛固酮分泌，进一步吸收钠和水，增加血容量，最终导致血压升高。有什么办法可以阻止RAS的病理作用呢？从系统作用机制来看，我们可以从三个靶点着手。即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素I，抑制血管紧张素转化酶以减少血管紧张素Ⅱ的产生，拮抗血管紧张素Ⅱ受体以阻断其升压作用，这就相应产生了抗高血压药物三剑客。
剑客一，血管紧张素转化酶的抑制剂。1968年施贵宝公司科学顾问，伦敦皇家外科学院JohnVane爵士，召开研讨会，报道了从其合作者，巴西药理学家圣迭戈费雷拉那里，得到的巴西蝮蛇蛇毒的肽提取物，可以抑制血管紧张素转化酶(ACE)，因此可以阻止血管紧张素Ⅱ的形成。John Vane爵士是发现阿司匹林抗炎作用机制的科学家，他于1982年获得诺贝尔生理医学奖。该研讨会也促使药学家David Cushman和Miguel Ondett进行合作。1971年从蛇毒中分离纯化出一个，含有九个氨基酸的小肽，替普罗肽 ，能有效抑制血管紧张素转化酶，但口服无效。1973年《生物化学杂志》上发表了一篇关于羧肽酶A抑制剂苄基琥珀酸的文章，让Cushman看到了突破的方向，血管紧张素转化酶与羧肽酶A颇为相似，均含有锌离子。不同之处是血管紧张素转化酶为二肽降解酶，而羧肽酶A切掉的是单个氨基酸，随之以琥珀酰L-脯氨酸为先导化合物，经过一系列改造最终合成得到可以口服的卡托普利。并且活性提高了2000倍。卡托普利1981年由百时美施贵宝公司生产上市。商品名为开博通Capoten)。作为第一个血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是药物治疗史上的个重大突破。卡托普利当中的巯基虽然活性很强，但会造成白细胞降低、皮疹、影响味觉等副作用。于是密切关注卡托普利研发的默沙东公司，便把设计出不含巯基的ACEI作为新的目标，后来发现用羧基直接取代巯基效果并不好，但羧基和苯乙基的组合效果却相当好。这就是后来的“依那普利拉”。进一步研究显示，依那普利拉活性虽好，但是口服生物利用度较差，半衰期仅为1.3小时，随后又应用“前体药物”概念，将依那普利拉的羧基转化为乙酯，成功开发出第二个ACEI依那普利，依那普利本身活性并不高，但是经肝脏酯酶水解后，释放出高活性的羧酸依那普利，即依那普利拉。从而延长了作用时间，由于依那普利没有卡托普利所特有的副作用，所以依那普利在1985年被批准上市后，虽然比卡托普利晚了4.5年，但很快超越卡托普利。1998年依那普利成为默沙东制药历史上，第一个年销售额突破10亿美元的重磅炸弹药物。
ACEI作为广泛使用的降压药物具有如下的优点：对各型高血压均有明显降压作用，长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，还可以防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，可发挥直接及间接的心脏保护作用。
但是ACEI也有一定的缺点：第一，糜酶、组织蛋白酶等物质，也可催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，长期应用ACEI，将导致反馈性激活旁路途径产生血管紧张素Ⅱ，从而使其疗效下降。第二，会抑制其他信号通路，引起血管性水肿和干咳等副作用。第三，切断通路过后导致肾素和血管紧张素Ⅰ蓄积，其血液浓度增加会存在安全风险。
剑客二，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，是RAS中发挥作用的关键活性物质，我们将它比作“钥匙”，而它所作用的AⅡ受体则当作“锁"，当钥匙打开这把锁的时候血压就会上升，AⅡ受体有AT1和AT2等多种亚型，目前认为AⅡ的作用主要由AT1受体介导AⅡ受体拮抗剂相当于一把“假钥匙”，通过阻止AⅡ与AT1受体结合，在受体水平阻断AⅡ的生理效应，所以其作用更充分、更直接、降压效果显著。并且避免了由于过量使用ACEI，而产生的旁路效应及相关副作用。氯沙坦是全球第一个治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
1994年由默沙东公司研制上市，为口服高效、高选择性、高竞争性和高特异性的AT1受体拮抗剂，具有24小时强效降压、长期平稳降压，改善血压昼夜节律的特点，并有心血管及肾脏保护的作用，随后氯沙坦的“Me Too”药物接踵而至，如缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。缬沙坦1996年由诺华公司研发上市，商品名为代文，现已成为全球降血压市场领军品种，2010年瑞士诺华公司的缬沙坦销售额，高达60.53亿美元。
但是长期使用沙坦类药物，仍然会导致肾素和血管紧张素Ⅰ蓄积，而血液中肾素水平升高，可导致心脏病死亡率升高4 -6倍，并恶化肾功能衰竭。那么能否从源头上对肾素进行抑制呢？
剑客三，肾素抑制剂。
第一代肾素抑制剂H-142为多肽类，半数抑制浓度为10nM，活性不强，并且代谢稳定性差，改造后得到的第二代拟肽类肾素抑制剂，Remikiren活性提高，但是生物利用度差，作用时间短。经过不懈的努力，2007年诺华公司研发的第三代肾素抑制剂阿利吉伦，经美国FDA批准上市。该药在苯环上增加了一条侧链，与肾素S3sp亚口袋这一新位点相结合，提高了活性。并且通过改造肽类骨架，提高了药物的口服生物利用度和代谢稳定性。阿利吉仑是强效、高选择性，口服安全有效的新一代抗高血压药物，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性。减少血管紧张素Ⅱ和醛固酮的生成，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。
血管紧张素转化酶抑制剂、AⅡ受体拮抗剂、肾素抑制剂，这就是抗高血压药物三剑客，它们在人类与高血压疾病的斗争中不断磨砺，如“魔力子弹”般精准打击招招致胜，迸发出耀眼的光芒。
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