原发性干燥综合征（pSS）是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺及器官上皮为特征的慢性系统性自身免疫病。生物制剂治疗是近年来研究的热点之一。在过去的12年，无论是TNF-α拮抗剂、抗B细胞药物和IL-1受体拮抗剂，均未能显著改善患者的临床症状和生活质量，对pSS的治疗效果有限。目前，针对新型生物制剂如T细胞共刺激因子、IL-6拮抗剂和Ⅰ型IFN的临床试验正在进行，且采用了新的观察指标，给pSS的治疗带来了希望。而来自希腊的Tzioufas与Goules[1]教授2018年在Clin Exp Rheumatol发表了一篇文章指出，这些新疗法虽看似很有前景，但临床试验方案仍有很多值得批判和质疑的地方，本文将文章主要内容摘录如下，以更好地理解迄今为止生物治疗方法对pSS效果不佳的原因，以期今后有更好的研究策略。
首先，pSS在一个相对良性的过程中缓慢进展，大多数患者在症状出现多年后才尝试就医。而疾病的发病却相对更早，在临床症状出现之前多年，抗SSA抗体和抗SSB抗体就已经可能存在于健康个体的血清中。因此，对大多数患者来讲，在诊断和开始目标治疗时，疾病已处在非早期阶段，预期的治疗窗明显缩小。另一方面，pSS的上皮细胞周围淋巴细胞浸润等免疫病理类型具有明显的异质性。轻度病变患者以T细胞浸润为主，严重病变以B细胞浸润为主。约有1/5的患者涎腺存在B细胞构成异位生发中心（GC），与构成异位生发中心结构的B细胞相比，参与炎性病变的简单聚集B细胞具有不同的生物学意义和行为，提示B细胞在不同临床表现中的作用机制不同，这也是解释抗B细胞疗法为什么仅对pSS冷球蛋白血症介导的临床症状部分有效的原因之一。
其次，在大多数临床试验中，观察时间限于24周或48周，对于慢性缓慢进展疾病，若想记录到临床指标的显著改善，观察周期相对偏短。因此，在临床试验中，应用可靠的生物标志物进行早期诊断和患者招募，以及延长观察时间，有利于展现生物治疗在某些方面的潜在治疗作用[2]。
第三，疾病表型的多样性也有可能干扰临床试验的结果和主要观察终点，进而干扰我们对生物治疗作用的评价。我们既往在进行临床试验设计时，以反映的疾病总体活动的EULAR SS疾病活动指数（the European League Against Rhe-umatism Sjögren′s syndrome Disease Activity Index，ESSDAI）为标准进行患者招募，而未能把临床和组织病理表型的异质性考虑在内[3]。因此，在未来的治疗试验的设计中，根据临床表型以及潜在的致病机制，应用更精准的方法对患者进行分层，对揭示生物制剂在某些临床亚组患者的潜在有益作用至关重要[3]。
最后，我们尚未了解疾病不同阶段的所有病理生理机制，早期使用抗TNF-α治疗pSS就是最好的例子之一。由于在pSS受累的涎腺中发现大量TNF-α，且抗TNF制剂对RA具有很好的治疗前景，科学界和制药行业认为，TNF-α是pSS的重要致病因子。然而，TNF抑制剂在pSS中显效甚微，提示TNF-α在pSS发病中发挥免疫调节作用而非我们传统意义上所认知的促炎作用，这一发现进一步在实验室得到证实，因为TNF-α敲除动物不能形成二级生发中心。
近年来尽管生物技术领域发生了里程碑式的变革，但鉴于免疫系统的细胞分子和基因表达的复杂调节机制，明确潜在的治疗靶点仍然具有挑战性。深入研究细胞和分子等致病因子可揭示pSS独特且特异的致病机制，发现新的、特异性的治疗靶点。综上所述，当考虑在pSS中进行新的靶向治疗试验时，应考虑大多数患者为慢性良性病程，不同亚组临床表现及预期结果不同，可能的潜在免疫病理机制不同，对疾病的不同阶段采取更精细的分类方法。如在健康个体中检测抗SSA抗体和抗SSB抗体，可帮我们在临床前期追踪患者，在此阶段或许可安全地行免疫耐受治疗。其次，发现反映疾病不同表型的新的生物标志物将为疾病的早期诊断、更有效分层以及个体化治疗提供机会。我们期盼，未来新的生物疗法不仅可以控制临床症状，改善生活质量，还可以改变疾病进程和包括淋巴瘤在内的不良结果。
参考文献
[1]TzioufasAG, GoulesAV. Limited efficacy of targeted treatments in Sjögren′s syndrome：why?[J]. Clin Exp Rheumatol，2018，36(Suppl 112):S27-S28.
[2]GoulesAV, TzioufasAG. Primary Sjögren′s syndrome：clini-cal phenotypes，outcome and the development of biomarkers[J]. Autoimmun Rev，2016，15(7):695-703. DOI：10.1016/j.autrev.2016.03.004.
[3]SadaPR, IsenbergD, CiurtinC. Biologic treatment in Sjögren′s syndrome[J]. Rheumatology（Oxford），2015，54(2):19-30. DOI：10.1093/rheumatology/keu417.Epub 2014 Oct 22.
文章来源：段宇晨, 程永静. 干燥综合征生物治疗疗效有限：原因及策略 [J] . 中华风湿病学杂志,2019,23( 2 ): 142-143. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2019.02.019
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