春来夏往，秋收冬藏，转瞬之间2021年已落下帷幕，值此之际【ONCO前沿】带大家复盘2021年乳腺癌领域重磅研究，今天为大家带来HER2阳性篇。
2021.2 Lancet Oncol
PHOEBE是一项在中国29家医院进行的开放标签，随机，对照，III期临床试验，旨在评估吡咯替尼 卡培他滨对比拉帕替尼 卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。
在2017年7月31日至2018年10月30日之间，共有267名患者入选并随机分配。134例患者接受了吡咯替尼 卡培他滨治疗，132例接受了拉帕替尼 卡培他滨治疗。在中期分析的数据表中，吡咯替尼 卡培他滨（12.5个月[95％CI 9.7 –未达到]的中位无进展生存期显着长于拉帕替尼 卡培他滨（6.8个月[5.4– 8.1]；危险比0.39 [95％CI 0.27-0.56]；p <0.0001）。最常见的3级或更严重的不良事件是腹泻（吡咯替尼组为41 [31％]，拉帕替尼组为11 [8％]）和手足综合征（22 [16％] vs. 20 [15％]）。吡咯替尼组有14（10％）名患者发生严重不良事件，拉帕替尼组有11（8％）名患者出现严重不良事件。吡咯替尼组没有报道与治疗有关的死亡，拉帕替尼组有1例与治疗相关的猝死。
分析结果证实在接受过曲妥珠单抗及紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼 卡培他滨相比拉帕替尼 卡培他滨具有统计学及临床显著的PFS提升，以及可控的安全性。
SABCS会议上OS结果更新
吡咯替尼组134例患者与拉帕替尼组132例患者相比：中位随访：33.2个月 vs. 31.8个月（95%置信区间：31.4～34.2、31.2～34.1）；总死亡率：40.3% vs. 52.3%；中位OS：未达中位（总死亡率尚未达到50%）vs. 26.9个月（95%置信区间：34.0～未达终点、22.4～未达终点）；总死亡风险：减少31%（风险比：0.69，95%置信区间：0.48～0.98，P=0.019）；24个月总生存率：66.6% vs. 58.8%（95%置信区间：57.7～74.0、49.7～66.7）；中位PFS：12.5个月 vs. 5.6个月（95%置信区间：9.8～13.8、5.5～7.0）；进展或死亡风险：减少52%（HR：0.48，95%置信区间：0.37～0.63，P<0.0001）；24个月无进展生存率：73.9% vs. 91.7%。
研究数据分析显示随着随访时间的延长，在接受曲妥珠单抗和化疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与拉帕替尼 卡培他滨相比，吡咯替尼 卡培他滨显示出显著统计学意义的OS改善。
2021.5 JAMA Oncology
TRAIN-2研究旨在探索在双重HER2阻断下，含蒽环类药物方案对比不含蒽环类药物方案的疗效和安全性。TRAIN-2研究的三年随访结果今年5月于JAMA Oncology发表。研究结果显示蒽环类药物治疗组共发生23例EFS事件（10.5％），非蒽环类药物治疗组共发生21例EFS事件（HR，0.90；95％CI，0.50-1.63；偏非蒽环类药物）。蒽环类药物组的三年EFS估计值为92.7%（95%CI，89.3%-96.2%），非蒽环类药物组为93.6%（95%CI，90.4%-96.9%），3年OS估计值分别为97.7%（95%CI，95.7%-99.7%）和 98.2% （95%CI，96.4%-100%）。结果与激素受体和淋巴结状态无关。在接受蒽环类药物治疗的患者中，左心室射血分数从基线下降10%或更多至低于50%的情况比未接受蒽环类药物的患者更常见（220人中的17人 [7.7%] vs 218 人中的7人 [3.2%]；P=0.04）。两名接受蒽环类药物治疗的患者发生了急性白血病。后续分析显示，无论是否使用蒽环类药物，II期和III期HER2阳性乳腺癌患者的3年EFS和OS估计值相似。蒽环类药物的使用与发热性中性粒细胞减少症、心脏毒性作用和继发性恶性肿瘤的风险增加有关。
2021.6 ASCO
SYSUCC-002研究
SYSUCC-002研究是一项开放标签、非劣效III期随机对照研究，旨在探索抗HER2治疗联合内分泌治疗或抗HER2治疗联合化疗的疗效和安全性优劣。
入组的HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者1:1随机接受曲妥珠单抗 化疗（CT组）或内分泌治疗（ET组）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），非劣效边缘是HR 1.35。
2013年9月16日~2019年12月28日，392名患者入组，两组各196例。意向治疗（ITT）人群中，CT组和ET组的中位PFS分别是14.8 vs 19.2个月（HR =0.88，P＜0.0001）。CT组的毒性显著高于ET组，包括白细胞减少（50% vs 6.6%），恶心（47% vs 12%），乏力（24% vs 16%），呕吐（23% vs 6%），头痛（33% vs 12%）和脱发（64% vs 4%）。没有出现治疗相关死亡。
研究结果显示曲妥珠单抗 内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗 化疗，但是毒性显著降低。曲妥珠单抗 内分泌治疗给药更为方便，治疗耐受性更优。
PERMEATE研究
PERMEATE研究旨在探讨吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效和安全性。
队列A为未经局部放疗的新发脑转移患者，队列B为局部放疗后再次进展的脑转移患者；要求所有入组患者基线未接受过TKI类药物治疗、颅内存在可测量病灶、ECOG≤2分。最终共 78 例患者入组，(队列 A：59 例；队列 B：19 例)。两个队列的大多数患者为 ECOG 0-1 分，队列 B 患者中仅 CNS（中枢神经系统转移）病灶比例、既往晚期治疗比例更高。
结果显示队列A的 CNS ORR 为 74.6%（95%CI, 61.6～85.0），其中有7例（11.9%） 患者达到CR（完全缓解），37例（62.7%）患者达到PR（部分缓解）；队列B的CNS ORR为42.1%（95%CI, 20.3～66.5），其中有1例（5.3%）患者达到 CR，7 例（36.8%）患者达到 PR。两个队列患者的Non-CNS ORR为67.7%（95%CI, 48.6～83.3）。队列A和队列B的中位PFS分别为 11.3个月（95%CI, 7.7～14.6）和5.6个月（95%CI, 3.4～10.0）。
2021.7 JCO
ATEMPT 试验旨在探讨在 I 期HER2阳性乳腺癌患者中比较紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）方案与1年辅助T-DM1的疗效与安全性。研究结果显示46% 的 T-DM1 患者和 47% 的 TH 患者经历了临床相关毒性(= 0.83)。T-DM1 的 3 年 iDFS 为 97.8%（95% CI，96.3 - 99.3），拒绝零假设（P< .0001）。连续收集的患者报告结果表明，与接受 TH 治疗的患者相比，接受 T-DM1 治疗的患者的神经病变和脱发更少，工作效率更高。综上，在I期HER2阳性乳腺癌患者中，1年期T-DM1辅助治疗与3年无浸润性疾病生存期获益相关。但与紫杉醇加曲妥珠单抗治疗相比，临床相关毒性发生率无明显减少。
2021.8 ESMO
DESTINY-Breast03
研究结果于今年ESMO会议首次发表
DESTINY-Breast03（NCT03529110）是一项在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中比较T-DXd与T-DM1的疗效和安全性的多中心、开放性、随机、III期研究。
截至2021年5月21日，524例患者接受了随机分组。中位年龄为54岁（范围：20-83岁）。PFS的HR为0.2840（P=7.8x10-22）；T-DXd未达到中位PFS，T-DM1为6.8个月。T-DXd组和T-DM1组12个月OS事件发生率估计值分别为94.1% （95%CI，90.3-96.4） vs. 85.9% （95%CI，80.9-89.7）[HR：0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172 未达到预先规定的显著性界值）]。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）；观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的T-DXd患者（大多数[9.7%]为1/2级；0例为4/5级）和1.9%的T-DM1患者（均为1/2级）发生了判定的药物相关间质性肺疾病（ILD）。
在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与T-DM1相比，T-DXd显示出具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善。这些数据证实T-DXd可耐受，毒性可管理，并且与在更严重的预处理患者中进行的研究相比，ILD 有显著改善。本研究将转变HER2阳性转移性乳腺癌的治疗模式。
SABCS会议上亚组分析更新
对于基线时BM稳定的患者（n=82），T-DXd组的mPFS为15.0个月（95%CI，12.5-22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI，2.8-5.8）（HR，0.25[95%CI，0.31-0.45]）。总体而言，T-DXd组和T-DM1组的ORR分别为79.7%和34.2%。对于基线时BM稳定的患者，T-DXd和T-DM1的ORR分别为67.4%和20.5%。在其他亚组中也观察到一致的PFS和ORR获益。在数据截止时，84例（32.2%）T-DXd治疗患者出现疾病进展（PD），而T-DM1治疗患者为155例（58.9%）。在T-DXd组BM稳定的患者中，48.8%的患者（21/43）发生PD。在T-DM1组BM稳定的患者中，69.2%的患者（27/39）发生PD。在这项探索性分析中，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者亚组（包括BM患者）中观察到T-DXd vs. T-DM1的PFS和ORR获益与既往一致。
TULIP研究
曲妥珠单抗duocarmazine（SYD985）是一种新型HER2靶向抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗与含有duocarmycin的连接药物结合组成。TULIP研究评估了SYD985治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效。
TULIP试验（NCT03262935）将入组的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者随机分配接受SYD985（1.2mg/kg q3w）和医生选择的化疗（PC），这些患者既往接受过≥2种转移性乳腺癌方案或既往接受过T-DM1的转移性乳腺癌患者治疗。主要终点是盲法中央审查的无进展生存期（PFS）。该试验在P<0.05显着性水平上检测到0.65的危险比（HR）；次要终点是研究者评估的 PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。
来自11个国家的437名患者被随机分配至SYD985（n=291）或PC（n=146）。中位年龄为 56岁，先前转移性乳腺癌治疗的中位数为4 [范围1-16]。中央审查的中位PFS：SYD985 为7.0个月 [95%CI 5.4-7.2]；PC为4.9个月[4.0-5.5]（HR 0.64[0.49-0.84]；p=0.002）。研究人员评估的PFS也显著改善（6.9个月[6.0-7.2] vs 4.6个月[4.0-5.6]；HR 0.60[0.47-0.77]；p<0.001）。在OS的第一次分析中，HR为0.83[0.62-1.09]；p=0.153。在 ORR或HRQoL 中未观察到显着差异。SYD985最常报告的不良事件是结膜炎（38.2%）、角膜炎（38.2%）和疲劳（33.3%），PC的不良事件是腹泻（35.8%）、恶心（31.4%）和疲劳（29.9%）。在接受SYD985治疗的患者中，7.6%（5.2% 1-2 级）报告了间质性肺病/肺炎，包括两个5级事件。SYD985组中导致停药的不良事件（SYD985 35.4%，PC 10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。
与标准PC相比，SYD985治疗显着改善了PFS，并可能为预先治疗的局部晚期或转移性HER2阳性转移性乳腺癌患者提供新的治疗选择。
荟萃分析
本研究对非劣效性（NI）RCT进行个体患者数据（IPD）荟萃分析，以确定在HER2 早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗辅助治疗持续时间低于12个月（m）标准时，治疗结局是否具有非劣效性。
系统性综述确定了5项NI RCT，PERSEPHONE、PHARE和HORG研究比较了12m与6m；SOLD和Short-HER研究比较了12m与9周[w]。主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS）；次要终点为无远处复发生存期（DRFS）、总生存期（OS）和乳腺癌特异性生存期（BCSS）；分析为意向性分析（ITT）。
迄今为止，已从4项试验中获得IPD，并使用了PHARE的已发表数据。对于IDFS主要终点的ITT分析，所有5项试验的2%绝对界值的非劣效性限值计算为1.19，比较12m与6m的3项试验为1.20，比较12m与9周的2项试验为1.25。对于12m vs. 更少的时间（合并所有5项试验），5年IDFS率分别为88.46% vs. 86.87%。校正后的治疗 HR为1.14[95%CI 0.88-1.47]，非劣效性p=0.37。对于12m与6m，5年IDFS率分别为89.26%和88.56%。治疗的校正HR为1.07（90%CI 0.98-1.17），非劣效性p=0.02。对于12m vs. 9周，5年IDFS率分别为91.40% vs. 89.22%。治疗的校正HR为1.27（90%CI 1.07-1.49），非劣效性p=0.56。所有5项试验的Cochran Q均为5.5，比较12m与6m的3项试验为0.91，比较12m与9周的2项试验为1.1。
研究显示6m的曲妥珠单抗治疗非劣效于12m，但9周要差于12m。
ADAPT TP研究
ADAPT TP研究旨在鉴别HR阳性/HER2阳性乳腺癌中避免治疗过度或不足的个体化治疗标记物。
375例HR阳性/HER2阳性早期乳腺癌患者被随机分配到12周的T-DM1伴/不伴内分泌治疗（ET）vs. 曲妥珠单抗 ET q3w。术后，所有达到pCR的患者均允许豁免化疗（CT）。主要终点为pCR（yPT0/is/yPN0）。次要终点包括安全性、5y iDFS和OS、转化医学研究。3周的活检评估早期反应（early resPonse）定义为Ki-67下降（与基线相比）≥30%或低细胞数（＜500肿瘤细胞）。运用TILs和免疫标记物（CD8、PD1、PD-L1）的免疫组化染色，PI3K突变状态和基因表达（RNA）对基线样本进行了评估。
数据分析显示基线的CD8免疫组化表达（HR 0.61；0.36～-1.01；P=0.052）， PD-L1 IC免疫组化表达（HR 0.32；0.10 ～-1.07；P=0.065）和CD8的mRNA 表达水平（HR 0.66；0.47～-0.92；P=0.015）与iDFS风险降低相关，但TILs与iDFS风险降低无关；在T-DM1臂中，PIK3CAmut（HR 3.66；1.33～-10.06；P=0.012）与iDFS风险增加显著相关；与其他亚型相比，占比55%的luminal A亚型患者尽管pCR率仅为25%，但预后并不差（5年iDFS 96% vs 83%；HR 0.50；0.23～-1.08；P=0.079）；多因素分析显示，临床淋巴结转移负荷与较差的iDFS显著相关，而ESR1和CD8基因表达则为有利因素。
研究结果显示，在HR阳性/HER2阳性早期乳腺癌患者中，基线肿瘤免疫原性与生存期改善相关。T-DM无法克服与PIK3CAmut相关的不良结局。HER2 /HR 肿瘤由HER2和ER驱动；未来的降级概念需要考虑这种异质生物学。除pCR外，luminal A型肿瘤的相关试验也应将生存作为终点。
2021.12 SABCS
ACE-Breast-01研究
ACE-Breast-01是一项在69例接受过大量预治疗的中国转移性HER2阳性乳腺癌患者（中位既往治疗线数为6，范围：2-17）中进行的开放性、单中心、剂量递增研究[ZMC-ARX788-111（CTR20171162）]，采用3 3研究设计，后选取2-4个剂量进行扩展。患者接受ARX788静脉给药。
虽然尚未确定ARX788的最大耐受剂量（MTD），但在此次SABCS大会上，ACE-Breast-01汇报了1.5mg/kg ARX788剂量下的安全性与抗肿瘤活性。
结果显示，1.5mg/kg Q3W队列中19例患者显示临床缓解，经证实的客观缓解率为66%（19/29，精确95%CI，45.7%-82.1%），中位缓解持续时间为14.4个月[95%CI（9.0，NA）]。治疗的29例患者中疾病控制率（CR PR SD）为100%。除其他抗HER2治疗外，所有患者（29/29，100%）既往均接受过曲妥珠单抗治疗。在既往接受过大量HER2靶向治疗的患者中，显示出稳定的ORR（范围为65-80%）。
ARX788耐受良好，大多数不良事件为1级或2级，且可管理。观察到全身毒性较低（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、WBC计数降低、恶心、呕吐、便秘、疲乏等的发生率较低且级别较低）。截至数据截止日期2021年6月30日，未发生DLT或药物相关死亡。综合以上数据可以证实，在1.5mg/kg剂量水平下，ARX788在其他HER2靶向治疗耐药/难治患者中具有稳定的抗肿瘤活性，且总体耐受性良好，全身毒性较低。
PHEDRA研究
在这项随机、双盲、多中心、III期研究中，我们比较了在曲妥珠单抗联合多西他赛基础上加用吡咯替尼与加用安慰剂作为早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌女性患者新辅助治疗的疗效和安全性。
将未接受过治疗的早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者（T2-3、N0-3、M0）随机（1:1）分配至吡咯替尼组或安慰剂组。吡咯替尼组接受4个周期的吡咯替尼（400 mg po qd，d1-21，q3w）、曲妥珠单抗（8mg/kg iv 第1周期 d1，然后6 mg/kg d1 q3w）新辅助治疗；安慰剂组接受多西他赛（100 mg/m2 ivd1，q3w）或安慰剂，曲妥珠单抗和多西他赛。通过集中式交互式网络应答系统进行随机化，并按原发肿瘤大小（>2 cm且≤5 cm，或>5 cm）和激素受体状态（ER阳性和/或PR阳性，或两者均为阴性）分层。术后，患者接受3个周期的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺静脉给药，随后根据临床实践指南由医生自行决定治疗方案（抗HER2治疗、放疗或内分泌治疗）。主要终点是总pCR率（tpCR；定义为乳腺和淋巴结中没有任何残留的浸润性癌[ypT0/is，ypN0]），由独立影像学委员会（IRC）评估。数据截止日期为2021年4月30日。结果显示在早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者中，与安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛相比，吡咯替尼 曲妥珠单抗 多西他赛作为新辅助治疗使IRC评估的tpCR率出现具有统计学意义和临床意义的改善，且安全性特征可接受、可管理。这些结果支持吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛作为早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗选择。
责任编辑 | 鸫
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