对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗已经成为指南推荐的抗HER2标准治疗方案之一，罗氏甚至还推出了帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗二合一制剂。KN026是中国原创的抗HER2二合一抗体，可同时结合HER2的曲妥珠单抗表位ECD4和帕妥珠单抗表位ECD2，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的效果。
临床前研究结果表明，KN026与帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗相比，对HER2的亲和力更高，对HER2阳性肿瘤细胞株的抑制作用更强，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗耐药细胞株也有抑制作用。2020年5月29日，美国临床肿瘤学会第56届年会首次公布KN026单药治疗人类HER2阳性晚期乳腺癌一期临床研究初步结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，对多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者安全有效。
KN026-CHN-001 (NCT03619681): Trial of KN026 in Patients With HER2-positive Advanced Malignant Breast Cancer and Gastric Cancer (A Single Arm, Open Lable, Dose Escalation Phase I Study to Evaluate the Tolerability, Safety, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of KN026 Monotherapy in Patients With HER2-positive Advanced Malignant Breast and Gastric Cancer)
2022年2月15日，美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表复旦大学附属肿瘤医院张剑、季冬梅、沈维娜、杜益群、孙艳、胡夕春、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉、庞慧、中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞、赖秀萍、河南省肿瘤医院闫敏、曾惠爱、浙江省肿瘤医院王晓稼、黄健、普瑞基准科技（北京）有限公司彭鑫鑫、江苏康宁杰瑞生物制药有限公司徐俊芳、杨飞、杨静、徐霆等学者的一期临床研究最终结果，报告了KN026单药首次用于人类HER2阳性晚期乳腺癌的耐受性、安全性、药物代谢动力学、初步疗效及其潜在的预测生物标志物活性。
该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展：
3例：每周1次5mg/kg
3例：每周1次10mg/kg
28例：每2周1次20mg/kg
29例：每3周1次30mg/kg
结果，患者对KN026耐受性良好，未见剂量限制性毒性反应，且大多数治疗相关不良事件为1～2级，仅4例患者报告3级治疗相关不良事件。
常见的1～4级治疗相关不良事件及其发生率：
发热：23.8%（均为1～2级）
腹泻：22.2%（均为1～2级）
谷草转氨酶升高：22.2%（均为1～2级）
谷丙转氨酶升高：22.2%（均为1～2级）
中位随访15个月（范围12.6～26.8个月）时，46例患者（73.0%）肿瘤缩小，2例帕妥珠单抗耐药患者也达到缓解。
对于全部63例患者：
量效分析结果表明，对于应用二期推荐剂量（每2周1次20mg/kg或每3周1次30mg/kg）的57例患者：
其中，曲妥珠单抗耐药患者的无进展生存：
对参加研究前有二代测序数据的20例HER2扩增患者其他基因变异及疗效相关性转化分析显示，HER2-CDK12共扩增与无CDK12共扩增的患者相比：
因此，该研究结果初步表明，HER2双特异性抗体KN026耐受性良好，对曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI耐药的HER2阳性晚期乳腺癌女性患者有效，CDK12是颇有希望的疗效预测性生物标志物，其与HER2的共扩增有助于预测KN026的更大获益，有必要开展大样本随机对照研究进一步验证。
这样一个“一弓二弹”的策略和成果打开了未来抗体类药物发展的空间，为此，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授等设计了一张图，形象地展示了KN026的特点。这张带着美好希望的“中国结”主图中左下角以KN026的Y字型结构化为抗击肿瘤的武器——弹弓，象征着力量和勇气，右上角老鹰代表肿瘤分子，象征着危险和混乱；弹弓大小和花纹不同的两个分支代表双抗的双功能结构，弹弓同时射出两颗大小和花纹不同的弹丸，命中右上角鸟的身体的两个不同部位，代表着双抗可以同时结合HER2的两个非重叠表位。
关于复旦肿瘤一期临床研究中心
本研究主要在复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心完成。复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心于2011年成立，2019年10月搬迁至浦东院区，拥有50张床位（30张普通床、1张单采床、2张层流床、17张日间简易床单元）。成立以来，获得郭小毛院长、吴炅副院长（机构主任）、胡夕春教授（大内科主任）的倾力支持，成为信息化和智能化的创新药临床试验运行平台，已有多款研发药物成功获得国家药品监督管理局批准上市，并持续牵头多项中外双报或多报项目，此外在一期细胞治疗病房完成建设后已开展嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。据现任一期临床研究中心主任张剑教授报告，一期中心2021年在研新药项目92项，覆盖全瘤种，共计入组病例607例，再次突破历史新高，预计排名全国前2。2022年3月开始将开展全国首个“新药临床咨询”门诊，并成为复旦大学附属肿瘤医院“新药临床研究负责人培养计划”的主要培训基地。一期临床研究中心自成立以来还参与承担和完成了“十二五”重大新药创制专项、国家重大新药创制科技重大专项“抗肿瘤新药临床研究规范化平台建设”、“上海张江国家自主创新示范区专项发展基金平台”项目，是上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员单位。
关于复旦乳腺肿瘤多学科诊疗团队
2022年，复旦大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤多学科诊疗团队集肿瘤外科、内科、放疗科、病理科、介入科、影像诊断科和核医学科等多个学科为一体，在首席专家邵志敏教授的带领下，二十年来不断发展壮大、精益求精，逐渐探索出一条适合中国人群的临床与科研体系，实现了与国际水平的对标和超越。在下一个十年中，将以建设全球顶尖的乳腺癌综合性癌症中心为目标，成为不仅引领上海和全国，而且引领国际乳腺癌诊治的重要力量。
Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):618-628.
First-in-human HER2-targeted Bispecific Antibody KN026 for the Treatment of Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase I Study.Zhang J, Ji D, Cai L, Yao H, Yan M, Wang X, Shen W, Du Y, Pang H, Lai X, Zeng H, Huang J, Sun Y, Peng X, Xu J, Yang J, Yang F, Xu T, Hu X.Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Tumor Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China; Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Shanghai, China; Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, China; Zhejiang Cancer Hospital, Shanghai, China; Precision Scientific (Beijing) Co., Ltd, Beijing, China; Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co., Ltd., Suzhou, China.PURPOSE: KN026 is a novel bispecific antibody that simultaneously binds to two distinct HER2 epitopes. This first-in-human phase I study evaluated the safety/tolerability, pharmacokinetics, preliminary efficacy, and potential predictive biomarker activity of KN026 administered as monotherapy to patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC).PATIENTS AND METHODS: Female patients with HER2-positive MBC who had progressed on prior anti HER2 therapies received intravenous KN026 monotherapy at 5 mg/kg (once weekly), 10 mg/kg (once weekly), 20 mg/kg (once every 2 weeks), or 30 mg/kg (once every 3 weeks). Dose escalation was guided by a '3 3' dose escalation rule followed by dose expansion.RESULTS: Sixty-three patients were enrolled. The most common treatment-related adverse events (TRAE) were pyrexia (23.8%), diarrhea (22.2%), aspartate aminotransferase increased (22.2%), alanine aminotransferase increased (22.2%). Only 4 patients reported grade 3 TRAEs. Results from exposure-response analysis supported the selection of the recommended phase II doses at 20 mg/kg once every 2 weeks or 30 mg/kg once every 3 weeks, which had objective response rates (ORR) of 28.1% and median progression-free survival (PFS) of 6.8 months (95% confidence interval: 4.2-8.3) in 57 patients. Translational research in 20 HER2-amplified patients further confirmed that co-amplification (vs. no co-amplification) of CDK12 was a promising biomarker in predicting better response to KN026 (ORR of 50% vs. 0% and median PFS of 8.2 vs. 2.7 months, P = 0.05 and 0.04, respectively).CONCLUSIONS: KN026, a HER2 bispecific antibody, was well tolerated and achieved comparable efficacy as trastuzumab and pertuzumab doublet even in the more heavily pretreated patients. Co-amplification of HER2/CDK12 may define patients who benefit more from KN026.TRANSLATIONAL RELEVANCE: Preclinical studies have demonstrated that KN026, a novel bispecific antibody that simultaneously binds to two distinct HER2 epitopes, strongly inhibits proliferation of HER2-overexpressing cancer cells, and can kill tumor cells that are already resistant to the combination of trastuzumab and pertuzumab. This first-in-human, phase I, single agent, dose-escalation, and dose-expansion study of KN026 demonstrated good tolerability at the doses evaluated with no dose-limiting toxicities and mostly grade 1 to 2 treatment-related adverse events. Preliminary evidence of activity in HER2-positive metastatic breast cancer was observed, with objective response rates of 28.1% and median progression-free survival of 6.8 months (95% confidence interval: 4.2-8.3) in 57 patients at the recommended phase II dose levels (20 mg/kg once every 2 weeks or 30 mg/kg once every 3 weeks). Translational research confirmed that co-amplification of CDK12 was a promising biomarker in predicting better response to KN026.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2827
