人表皮生长因子受体阳性（HER2 ）乳腺癌约占全部乳腺癌的15~20%，随着靶向药物的问世与不断更迭，抗HER2靶向治疗使该部分人群的预后得到极大的改善与提高。然而靶向HER2的治疗从未在HER2低表达乳腺癌患者中显示出益处，而HER2低表达人群却占据了全部乳腺癌的55%，临床上存在巨大仍未被满足的治疗需求[1,2]。DESTINY-Breast04 III期临床研究的成功表明，抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）——首个针对HER2低表达转移性乳腺癌靶向治疗药，改变了HER2低表达乳腺癌的治疗格局，有望重新定义乳腺癌的疾病分类和治疗方式。
HER2异质性，低表达人群的治疗需求仍未满足
目前，乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症，死亡率也居高不下。在临床实践中，乳腺癌主要分为4种预后不同的亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2 和三阴性乳腺癌（TNBC）。对于既往具有高侵袭性和更差预后的HER2 亚型，“量身定制”的靶向药物不仅显著改善了患者的生存率，同时也将乳腺癌引入了分子靶向治疗新时代。
伴随精准医学的发展和靶向治疗武器的强大，准确检测并划分抗HER2靶向治疗的获益人群影响着乳腺癌患者的生存。我国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》明确指出[3]，肿瘤样本免疫组化（IHC）评分为“HER2 3 ”或原位杂交（ISH）试验检测HER2过度表达或基因扩增时，即IHC 3 或ISH阳性被定义为HER2 。在IHC评分为0和1 时，乳腺癌被认为是HER2-；IHC 2 者应进一步应用双探针ISH进行HER2基因扩增检测，IHC 2 /ISH 状态定义为HER2 。
近年来，乳腺癌HER2病理检测已逐步常规化，临床对于IHC 1 或2 且ISH-的病例提出了一个潜在的新命名，即HER2低表达/HER2弱阳性[4]。HER2低表达在激素受体（HR）阳性和TNBC疾病中均有发生，既往靶向HER2的治疗方案并未在HER2低表达乳腺癌患者中显示出益处。研究表明[5]，HER2低表达乳腺癌患者临床预后不佳，且与IHC 0患者相比，HER2 IHC1 乳腺癌患者的预后更差。面对临床中超半数HER2低表达的庞大乳腺癌人群，探索更为有效的治疗手段，开展积极的临床研究，填补临床未被满足的治疗需求已迫在眉睫。
HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！Trastuzumab deruxtecan带来双改善！
Trastuzumab deruxtecan是采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计的ADC药物。它将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。此前，Trastuzumab deruxtecan已经获得FDA批准，三线治疗经治HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及接受过基于trastuzumab的疗法治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。
2022年2月21日，英国阿斯利康（AstraZeneca）和日本第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，由双方联合开发的ADC药物 Trastuzumab deruxtecan在DESTINY-Breast04研究中显著改善了HER2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的治疗格局。
DESTINY-Breast04是一项全球性、随机、开放标签、注册III期研究，评估 Trastuzumab deruxtecan（5.4 mg/kg）对比医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR阳性（n=480）或HR阴性（n=60）HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。
该研究中患者按2:1随机分配接受 Trastuzumab deruxtecan或化疗。主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的HR阳性疾病患者的PFS，关键次要终点包括所有患者（无论HR状态如何）基于BICR的PFS、HR阳性疾病患者的OS，和所有患者的OS、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1 与2 、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、HR阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。
结果显示，DESTINY-Breast04达到了其主要终点，与标准化疗相比，Trastuzumab deruxtecan在先前治疗过的HR阳性、HER2低表达的转移性乳腺癌患者中，表现出优越的PFS。该试验还达到了BICR评定的所有患者（HR阳性或HR阴性）的PFS、HR阳性疾病患者OS、所有患者OS的关键次要终点。此外，Trastuzumab deruxtecan在该研究中所观察到的安全性特征与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。
据悉，DESTINY-Breast04研究的具体结果将拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会公布。DESTINY-Breast04研究的成功，或可使 Trastuzumab deruxtecan成为HER2低表达患者新的治疗方案，极大的延长患者的生存率并延缓疾病进展，这是人类不断拓耕，勇于挑战的结果！
此外，中国有21家大陆和台湾医院参与该研究，中国研究者和中国患者也为该项临床研究贡献了重要的中国数据。后续也期待能有更多中国临床研究走向国际，让中国之声愈来愈强劲，指导中国肿瘤患者的治疗！
1. Tarantino P, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.
2. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.
3. 《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》编写组. 2019版中国乳腺癌HER2检测指南[J]. 中华病理学杂志, 2019,48(3):169-175.
4. Tarantino, P et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol.2020 Jun 10 ;38(17):1951-1962.
5. Gilcrease MZ, et al. Even low-level HER2 expression may be associated with worse outcome in node-positive breast cancer. Am J Surg Pathol 33:759-767, 2009.
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