编者按
本期“乳线新语”栏目为大家整理了近期发表的乳腺癌相关研究进展。第一项是NeoPAL研究中位随访40个月的生存分析，该研究既往已报道CDK4/6i＋ET和化疗的RCB 0-I率、pCR率与化疗组相似，但CDK4/6i＋ET组中有23例患者术后接受了辅助化疗，对生存分析是否有影响？第二项研究是monarchE研究的安全性和PRO报告，阿贝西利治疗的腹泻等不良事件基本可控、可耐受。第三项是中、韩、美学者利用ABCC数据开发的、针对亚洲女性的乳腺癌多基因风险评分模型。
NeoPAL研究随访40个月生存分析
NeoPAL研究（NCT02400567）是第一个评估CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（来曲唑＋哌柏西利）对比化疗（FEC*3-T*3）作为高危局晚期乳腺癌新辅助治疗的Ⅱ期研究。研究的主要终点是残存肿瘤负荷（RCB），次要终点包括无进展生存（PFS）和无侵袭性疾病生存（iDFS）。探索性终点是意向治疗人群的总生存（OS）和乳腺癌特异性生存（BCSS），以及化疗给药后的iDFS、OS和BCSS。
研究的入组情况如下图所示，来曲唑＋哌柏西利组和化疗组各有53例患者。既往数据分析显示没有达到主要终点，来曲唑＋哌柏西利组和化疗组的RCB 0-I率分别为7.7%和15.7%；pCR率分别为3.8%和5.9%[1]。在来曲唑＋哌柏西利组中有23例患者没有达到RCB 0-I，术后接受了辅助化疗。
此次发表于EJC的论文，报道了中位随访40.4个月的生存数据[2]。共有11例患者发生进展，其中来曲唑＋哌柏西利组3例，化疗组8例。两组间的PFS（HR 1.01；95%CI:0.36~2.90，P=0.98）和iDFS（HR 0.83；95%CI:0.31~2.23，P=0.71）没有显著差异。曲唑＋哌柏西利组和化疗组的40个月PFS率分别为86.7%（95%CI：78.0~96.4）和89.9%（95%CI：81.8~98.7）。
共观察到7例死亡，6例在来曲唑-帕博西林组，尽管OS获益倾向于化疗组（LogRank P=0.047），但来曲唑-帕博西林组仅有2例死于乳腺癌，其他4例死于子宫内膜癌、感染性休克、自杀、肝硬化。两组间的BCSS无显著差异（LogRank P=0.474）
探索性分析发现，接受化疗（n=76）与未接受化疗（n=30）患者的3年BCSS率相似（96.2% vs 98.6%）；来曲唑＋哌柏西利的3年iDFS率低于化疗，但无显著统计学意义（83.1% vs 91.8%；P=0.56）；而来曲唑＋哌柏西利的3年OS率显著低于化疗（86.4% vs 97.3%，P=0.014）
多因素分析显示，治疗组、PEPI评分（II/III vs I：HR 0.80）、RCB评分（II/III vs 0/I：HR 1.36）不能作为PFS或iDFS的独立预测因子。
作者认为，NeoPAL研究结果与CORALLEEN相似。后者显示来曲唑＋Ribociclib组和化疗组的RCB 0-I率相似（8% vs 11.8%），但3/4级AE率更低（54.9% vs 69.2%），可以作为新辅助去化疗的替代方案[3]。而且，新辅助治疗可以提供药敏信息，对于内分泌耐药的患者需要在辅助治疗阶段选择化疗。NeoPAL研究中的40个月PFS率（86.7% vs 89.9%）几乎达到了MonarchE、PALLAS研究中的2年PFS率水平，体现了这种新辅助治疗药敏平台的作用。然而，NEOPAL研究还无法获知哪些患者应该接受化疗，该研究中主要基于是否达到RCB 0-1来选择辅助化疗。未来NEOPAL、CORALLEEN的转化研究，以及German ADAPT（NCT01779206）等研究将有助于回答这个问题。
结论：NEOPAL表明，来曲唑＋哌柏西利用于管腔型乳腺癌新辅助治疗时，一部分患者在保留化疗的同时可以获得良好的长期疗效，需要进行更大规模的验证性研究。
monarchE研究安全性和PRO报告
monarchE是第一个CDK4/6i用于HR阳性早期高危乳腺癌辅助治疗达到阳性结果的III期研究。既往中期分析显示，阿贝西利联合内分泌治疗可较单独内分泌治疗显著改善患者iDFS（HR 0.75；95%CI：0.60~0.93；P=0.01），2年iDFS率分别为92.2%和88.7%[4]。
近日，Ann Oncol杂志在线发表了该研究的安全性和患者报告结局（PRO）[5]。安全人群包括至少接受一剂研究治疗的所有患者（n=5591）。安全性分析包括常见和临床相关不良事件（AE）的发生率、管理和结果。同时评估患者报告的健康相关生活质量、ET症状、疲劳、副作用耐受性等。
结果显示，在阿贝西利＋内分泌治疗可较单独内分泌治疗导致更高的≥3级AE率（49.7% vs 16.3%），主要是无临床症状的实验室细胞减少（例如，中性粒细胞减少发生率为19.6%）。阿贝西利治疗组患者的严重不良事件（SAEs）率更高（13.3% vs 7.8%）。
阿贝西利＋ET治疗患者的中断率为18.5%，主要由于1/2级不良事件（66.8%）。不良事件的处理包括药物治疗（如止泻药）、停药（61.7%）和/或减药（43.4%）。
腹泻一般为轻度（1/2级：77%）；2/3级AE发生率在治疗的第一个月内最高（20.5%），且持续时间短（≤7天），没有复发。阿贝西利＋ET组的静脉血栓栓塞事件（VTE）发生率高于ET组（2.5% vs 0.6%）；在阿贝西利组中，他莫昔芬相较于芳香化酶抑制剂的VTE风险更高（4.3% vs 1.8%）。
阿贝西利＋ET组和ET组患者的PROs相似，包括“被治疗的副作用困扰”，除了腹泻。在≥3个月后，大多数报告腹泻的患者报告为“有点（a little bit）”或“多少有点（somewhat）”。
◈ 结论：在HR阳性高危早期乳腺癌患者中，阿贝西利联合内分泌辅助治疗具有可接受的安全性，PRO结果也表明其耐受性良好。大多数不良事件通过药物对症治疗和/或剂量调整后是是可逆、可控的，与已知的阿贝西利毒性特征一致。
ABCC亚洲乳腺癌多基因风险评分
多基因风险评分（PRS）在乳腺癌风险预测方面显示出良好的前景，但缺乏针对亚洲女性的研究。近日，JAMA Netw Open发表的一项由中国、韩国、美国学者合作的研究[6]，旨在建立和验证多基因风险评分联合非基因风险因素的亚洲女性乳腺癌风险预测模型。
该研究从亚洲乳腺癌联盟（ABCC）的乳腺癌全基因组数据（含855000多个SNV）中，筛选出111种SNV，从而开发出亚洲女性多基因风险评分（PRS111），并利用上海乳腺癌基因研究（SBCGS）前瞻队列进行验证。此外，还利用上海女性健康研究（SWHS）前瞻队列数据，建立并验证亚洲女性的非基因风险评分（NGRS），包括7种公认的非基因风险因素（体重指数、腰臀围比、良性乳腺疾病、初次月经年龄、首次活产年龄、乳腺癌家族史）。
该研究共纳入126894名亚洲女性，其中乳腺癌女性20444例（16.1%）。乳腺癌女性的年龄介于49.1±10.8～54.4±10.4岁，对照组女性为50.6± 9.5～54.0±7.4岁。
根据SBCGS前瞻队列验证，PRS111多基因风险评分与全基因组多基因风险评分的预测能力相似。PRS111多基因风险评分的OR/SD增加值为1.67（95%CI：1.46～1.92；即评分每增加1个标准差，乳腺癌风险高1.67倍），曲线下面积（AUC）为0.639（95%CI：0.604～0.674）；NGRS非基因风险评分的OR/SD则为1.29（95%CI：1.14～1.46），AUC为0.565（95%CI：0.529～0.601）；PRS111和NGRS二者联合时，AUC增加至0.648（95%CI：0.613～0.682）。
◈ 结论：使用乳腺癌风险相关SNV得出的亚洲女性多基因风险评估，与欧洲女性具有相似的预测能。将非遗传风险因素纳入模型进一步提高了预测精度。这些发现支持这些模型在制定个性化筛查和预防策略方面的实用性
参考文献：（滑动查看）
[1]Cottu P, D'Hondt V, Dureau S, et al. Letrozole and palbociclib versus chemotherapy as neoadjuvant therapy of high-risk luminal breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(12):2334-2340.
[2]Delaloge S, Dureau S, D'Hondt V, et al. Survival outcomes after neoadjuvant letrozole and palbociclib versus third generation chemotherapy for patients with high-risk oestrogen receptor-positive HER2-negative breast cancer [published online ahead of print, 2022 Mar 22]. Eur J Cancer. 2022;S0959-8049(22)00035-1.
[3]Prat A, Saura C, Pascual T, et al. Ribociclib plus letrozole versus chemotherapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, luminal B breast cancer (CORALLEEN): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):33-43.
[4]Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
[5]Rugo HS, O'Shaughnessy J, Boyle F, et al. Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy for High Risk Early Breast Cancer: Safety and Patient-Reported Outcomes From the monarchE Study [published online ahead of print, 2022 Mar 22]. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)00383-0.
[6]Yang Y, Tao R, Shu X, et al. Incorporating Polygenic Risk Scores and Nongenetic Risk Factors for Breast Cancer Risk Prediction Among Asian Women. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e2149030. Published 2022 Mar 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.49030
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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