新见ASCO：徐莹莹教授解读TROPiCS-02研究

• 会议编号：LBA1001

• 研究题目：Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician's choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer.

• 公布时间：2022年6月5日02:27（北京时间）

研究背景

　　激素受体阳性HER2阴性是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌患者的70%。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前无内脏危象激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗，但进展后的最佳治疗方案仍不明确。化疗作为内分泌耐药后的选择，生存获益有限、毒副反应的叠加导致患者生活质量低，另外可用于后线治疗的化疗方案数量不多。晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌后线治疗仍然存在巨大未被满足的需求。

　　TROPiCS-02是一项Ⅲ期临床试验，旨在探索戈沙妥珠单抗在接受过内分泌、CDK4/6抑制剂以及经历过至少2线、但不超过4线化疗的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。

　　滋养细胞表面抗原Trop-2是一种广泛表达的靶点，在乳腺癌患者中的表达高达80%（不区分亚型）。戈沙妥珠单抗是全球首个且目前唯一获批的Trop-2抗体缀合药物，现已被FDA批准用于既往接受过至少2种系统治疗，其中至少1种为针对转移性疾病治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。

　　在先前的I～II期篮式试验IMMU-132-01中，戈沙妥珠单抗展现了其在晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌治疗中的疗效：客观缓解率31.5%（CDK4/6抑制剂经治亚组客观缓解率25%），中位无进展生存5.5个月（95%置信区间：3.6～7.6），中位总生存12个月（95%置信区间：9.0～18.2），不良反应可控可管理，与其他研究一致。

研究方法

　　TROPiCS-02（NCT03901339）是一项多中心、随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，一共入组543例既往接受过1种内分泌治疗、1种紫杉类药物治疗、1种CDK4/6抑制剂治疗以及2～4线化疗的晚期激素受体阳性HER2阴性患者，按1∶1随机分组，分别给予戈沙妥珠单抗（10mg/kg，静脉注射，第1、8天给药，21天为一个周期），以及医师选择化疗方案（艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

　　根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），主要研究终点为盲法独立评审委员会评估的无进展生存，次要研究终点为总生存、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、患者报告结局以及安全性。分层因素分别为是否有内脏转移、既往针对转移性疾病的内分泌治疗是否大于6个月以及既往化疗线数是2线还是3或4线。

研究结果

基线人群

　　入组患者中位年龄分别为57岁（戈沙妥珠单抗组）和55岁（医师选择化疗方案组）；基线存在内脏转移的患者比例高达95%；从初诊转移到随机化的中位时间约为4年（戈沙妥珠单抗组48.5个月，医师选择化疗方案组46.6个月）；新辅助或辅助阶段接受过化疗的患者比例分别为64%和68%；有86%的患者在先前针对转移性疾病使用过≥6个月的内分泌治疗；几乎100%的患者（戈沙妥珠单抗组98%，医师选择化疗方案组99%；其余不明确）先前应用过CDK4/6抑制剂，且六成患者的CDK4/6抑制剂应用时长不超过1年。

　　入组人群100%为晚期或转移性乳腺癌。99%的患者接受过针对转移性疾病的内分泌治疗（其余患者在早期阶段接受过内分泌治疗）；戈沙妥珠单抗组67%接受过靶向治疗，主要包括PARP抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、BET抑制剂、AKT抑制剂、AAK抑制剂等；所有的患者均接受过化疗，两组都接受过中位3线化疗，主要包括卡培他滨、紫杉醇和艾立布林。

主要终点

　　根据RECIST1.1，由盲法独立评审委员会评估的中位无进展生存为5.5个月（95%置信区间：4.2～7.0）比4.0个月（95%置信区间：3.1～4.4），HR：0.66（95%置信区间：0.53～0.83），疾病进展或死亡风险降低了34%，具有统计学显著性和临床意义（P<0.0003）。6个月无进展生存率为46.1%比30.3%，9个月无进展生存率为32.5%比17.3%，12个月无进展生存率为21.3%比7.1%。

　　戈沙妥珠单抗组所带来的无进展生存改善在不同亚组的患者中均保持一致。先前应用CDK4/6抑制剂时长≤12个月和＞12个月的风险比分别为0.59和0.77，CDK4/6抑制剂经治的晚期多线患者往往陷入“无药可用”的困境，本项亚组分析结果提示戈沙妥珠单抗对于CDK4/6抑制剂经治人群均有生存获益，可以提供一种新的选择。该研究95%的患者均具有内脏转移，这部分患者理论上预后更差，亚组分析显示戈沙妥珠单抗可降低其34%的疾病进展或死亡风险（HR：0.66；95%置信区间：0.53～0.83），结果令人欣喜。既往经过晚期内分泌治疗≥6个月的患者使用戈沙妥珠单抗可降低39%疾病进展或死亡风险（HR：0.61；95%置信区间：0.48～0.78）；无论是对于既往接受≤2种还是≥3种化疗方案治疗转移性疾病的患者，均可以从戈沙妥珠单抗中获得生存获益；不同年龄段或是不同ECOG评分的患者，戈沙妥珠单抗组的获益都更为显著。

次要终点

　　ITT人群的中位总生存为13.9个月（95%置信区间：12.7～15.4）比12.3个月（95%置信区间：10.8～14.2），HR：0.84（95%置信区间：0.67～1.06），P=0.14。总生存这一关键次要终点的首次中期分析显示出改善趋势，由于目前只有约一半的总生存事件，数据仍未成熟，有待进一步随访。

　　客观缓解率：21%比14%（P=0.03）；临床获益率：34%比22%（P=0.002）；中位缓解持续时间：7.4个月（95%置信区间：6.5～8.6）比5.6个月（95%置信区间：3.8～7.9），戈沙妥珠单抗组均高于医师选择化疗方案组。

安全性

　　戈沙妥珠单抗的安全性特征与既往研究一致，在该患者群体中没有发现新的安全问题。戈沙妥珠单抗与医生选择的标准化疗相比最常见的≥3级治疗相关不良反应为中性粒细胞减少症（51%比38%）、腹泻（9%比1%）、白细胞减少症（9%比5%）、贫血（6%比3%）、疲劳（6%比2%）和发热性中性粒细胞减少症（5%比4%）。

　　≥3级TEAE的总体发生率为74%比60%，戈沙妥珠单抗组由于不良事件导致的剂量中断、减量以及治疗中止的比例分别为66%、33%、6%。总体耐受性良好。

生存质量

　　相比较医师选择化疗方案，戈沙妥珠单抗可显著改善生存质量。在整体健康状态方面，中位至恶化时间为4.0个月（95%置信区间：3.0～5.4）比2.9个月（95%置信区间：2.2～3.6）；疲乏的中位至恶化时间为2.1个月（95%置信区间：1.6～2.8）比1.4个月（95%置信区间：1.1～1.9）；疼痛的中位至恶化时间为3.7个月（95%置信区间：2.8～4.9）比3.4个月（95%置信区间：2.7～4.6）。

研究结论

　　对于晚期后线的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者，戈沙妥珠单抗可降低34%的疾病进展或死亡风险，且亚组分析显示戈沙妥珠单抗对于不同患者展示出稳定的疗效；总生存尚未完全成熟，但已表达出总生存获益趋势。相比较医师选择化疗方案组，戈沙妥珠单抗组显著提升患者的生活质量；且戈沙妥珠单抗的不良反应可控，耐受性良好，未发现新的安全性信号。

　　戈沙妥珠单抗显示出具有统计学和临床意义的获益，可作为治疗选择有限的激素受体阳性HER2阴性晚期多线患者群体的潜在治疗选择。

新见点评

激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌后线治疗的重大突破

　　该研究是第一个纳入100%CDK4/6抑制剂经治的激素受体阳性HER2阴性后线治疗III期随机对照临床研究。我们欣喜的看到，TROPiCS-02研究中戈沙妥珠单抗组的中位无进展生存和客观缓解率高于医生选择的化疗方案，BICR评估的中位无进展生存风险比为0.66，戈沙妥珠单抗可降低患者34%的疾病进展或死亡风险；尤其是12个月无进展生存率，戈沙妥珠单抗组为医师选择化疗方案组的3倍（21.3%比7.1%）。尽管总生存数据尚未成熟，但从生存曲线看试验组和对照组已经展现出差异，这也让我们对未来的总生存获益很有信心。

　　对于原发性内分泌耐药的晚期患者，化疗是目前后线治疗的常用选择，但疗效有限。一项随机II期研究提示，经历过2线以上内分泌治疗耐药的患者使用艾立布林，中位无进展生存仅为4.2个月[1]。

　　对于继发性内分泌耐药的晚期患者，中国抗癌协会乳腺癌指南推荐内分泌联合CDK4/6抑制剂方案（尚未使用过CDK4/6抑制剂的患者）或者其他靶向治疗联合内分泌治疗[2]。然而，针对CDK4/6抑制剂进展后的治疗成为了晚期激素受体阳性HER2阴性后线治疗的难解之题。目前CDK4/6抑制剂进展后的治疗研究并不多，使用靶向药物（mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等）的治疗效果有限，中位至治疗失败时间仅有约5个月[4]。

　　TROPiCS-02研究入组的患者均至少接受过1种内分泌治疗、紫杉类化疗以及CDK4/6抑制剂治疗且至少经过2～4线针对转移性疾病的化疗，受试者基线情况更差，更加符合临床中激素受体阳性HER2阴性晚期后线乳腺癌患者的实际状态，将为CDK4/6抑制剂耐药后的晚期多线患者治疗提供新思路。

Trop-2与抗体缀合药物，相得益彰

　　目前激素受体阳性HER2阴性乳腺癌内分泌耐药后的研发主要针对ER相关通路进行，PI3K-AKT-mTOR是目前较为成熟的信号转导通路，正如前文所述，疗效仍有局限。

　　Trop-2在多种上皮肿瘤中呈高表达[7]。Trop-2靶点约在80%的乳腺癌患者中表达，并在激素受体阳性及三阴性乳腺癌乳腺癌中表达升高[9]。因此Trop-2抗体缀合药物或可为激素受体阳性HER2阴性MBC带来全新的治疗理念。戈沙妥珠单抗是首个上市的Trop-2抗体缀合药物，由人源化IgG1单克隆抗体、pH依赖的可裂解连接子CL2A和中等毒性载药SN-38组成。早在IMMU-132-01篮式试验中，戈沙妥珠单抗在三线及以上治疗的激素受体阳性HER2阴性队列中显示出疗效，客观缓解率31.5%，中位无进展生存5.5个月，中位总生存达到12个月[11]。TROPiCS-02研究的成功进一步夯实了其在靶向联合内分泌耐药的晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌中的价值。

安全性良好，AE可防可控

　　TROPiCS-02研究的不良反应与既往研究相似，未发现新的安全性信号，戈沙妥珠单抗组≥3级治疗期间不良事件的总体发生率为74%，由于不良事件导致的剂量中断、减量的比例分别为66%、33%，治疗中止的比例仅为6%，说明戈沙妥珠单抗总体耐受性良好。

　　从戈沙妥珠单抗早期的研究到ASCENT研究再到TROPiCS-02研究，多项研究均已证实戈沙妥珠单抗的不良反应可防可控，主要不良反应为腹泻和中性粒细胞减少，未发生过间质性肺炎，临床中较好管理，并且可通过预防性的治疗降低该不良反应发生的风险。

重塑激素受体阳性HER2阴性治疗格局

　　激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者基数庞大，对于内分泌耐药、CDK4/6抑制剂治疗失败的晚期激素受体阳性HER2阴性患者来说，后续的治疗手段匮乏。戈沙妥珠单抗为这类患者提供了更好的治疗选择，尤其是CDK4/6抑制剂经治人群（无论治疗时长是否＞1年）、既往接受过三种及以上化疗方案的患者、存在内脏转移以及老年（≥65岁）患者，戈沙妥珠单抗均表现出稳定的无进展生存获益。

　　戈沙妥珠单抗治疗复发难治转移性三阴性乳腺癌的ASCENT研究显示，Trop-2高、中表达的人群使用戈沙妥珠单抗可获得更高的生存获益。那么对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，其不同的生物标记物状态是否也可以预测戈沙妥珠单抗的疗效？期待未来进一步的分析报道。

　　激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗已从“后内分泌时代”逐渐变成“后CDK4/6抑制剂时代”，目前已有CDK4/6抑制剂获批高风险辅助治疗适应症，随着治疗线数前移，CDK4/6抑制剂经治人群的后续治疗又该如何进行？戈沙妥珠单抗类的抗体缀合药物在晚期一或二线甚至更前线的应用具有探索价值。

　　戈沙妥珠单抗在乳腺癌患者中的应用前景值得期待，希望戈沙妥珠单抗早日在中国获批上市，惠及更多中国患者。

参考文献

1. Tolaney SM, et al. JAMA Oncol. 2020;6(10):1598-1605.

2. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）

3. Bardia A, et al. Clin Cancer Res. 2021;27(15):4177-4185.

4. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018;379(20):1926-1936.

5. André F, et al. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940.

6. Ripani E, et al. Int J Cancer, 1998;76(5):671-676.

7. Liao S, et al. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.

8. 王殊, 等. 中华乳腺病杂志. 2021;15(3):185-187.

9. Zhao W, et al. Oncol Rep. 2018; 40(2):759-766.

10. Kalinsky K, et al. Ann Oncol. 2020;31(12):1709-1718.

11. Rugo HS, et al. Future Oncol. 2020;16(12):705-715.