会议编号：LBA1004
研究题目：内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂治疗后进展的激素受体阳性、HER2阴性不可切除或转移性乳腺癌患者中评价氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib治疗的随机Ⅱ期试验：MAINTAIN研究
公布时间：2022年6月5日03:27（北京时间）
研究背景
内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗方案已被证实有利于延长激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存和总生存。虽然数据显示继续使用CDK4/6抑制剂并在病情进展时改变内分泌治疗方案有潜在的临床获益，但是目前还没有前瞻试验对此进行评估。为此，我们进行了一项多中心、随机Ⅱ期试验，评价氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib治疗进展的激素受体阳性HER2阴性不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效。
研究方法
在这项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照试验中，患有可测量或不可测量病灶的激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间肿瘤进展的患者，被1：1随机分配到氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为内分泌治疗，以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗，如果患者以往没有接受过两者治疗，则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗，以氟维司群为主。主要终点为无进展生存，其定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。样本量为120个可评估的患者，使用显著性水平α为2.5%的单侧对数秩检验，可提供80%的功效来检测3个月效果的差异（无进展生存差异）。
研究结果
在120例可评估患者中，1例患者由于没有在服用ribociclib或安慰剂的同时进行内分泌治疗而被剔除。除1例患者外，其他患者均为女性，中位年龄为57.0岁，88例患者为白人。99例患者（83%）接受氟维司群治疗，20例患者（17%）接受依西美坦治疗。103例患者先前接受了哌柏西利，14例ribociclib，2例阿贝西利（2%）。与安慰剂相比（中位2.76个月，95%置信区间：2.66～3.25个月），随机接受氟维司群或依西美坦＋ribociclib的患者的无进展生存有明显改善（中位5.29个月，95%置信区间：3.02～8.12个月；风险比：0.57，95%置信区间：0.39～0.95，P=0.006）。在接受氟维司群治疗的患者中也有相似的结果，与安慰剂（2.76个月）相比，随机接受ribociclib的患者的中位无进展生存显著延长，为5.29个月（风险比：0.60，95%置信区间：0.39～0.94）。在6个月时，ribociclib组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，ribociclib组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点，如总反应率和安全性将在未来被报告。
研究结论
在这项随机、安慰剂对照试验中，在既往CDK4/6抑制剂治疗后肿瘤进展的患者中，与安慰剂＋内分泌治疗相比，Ribociclib＋内分泌治疗使得无进展生存出现统计学显著改善。
新见点评
2022年ASCO会议报道的II期研究Maintain结果显示，对于晚期CDK4/6抑制剂治疗失败的激素受体阳性HER2阴性患者，跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位无进展生存，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位无进展生存显著延长近2.5个月（风险比：0.57，p=0.006）。这也是首个证实在晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。
随着CDK4/6抑制剂在国内药物可及性的不断提升，很大比例的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者会在一线或二线接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，因此其失败后是否可更换另一种CDK4/6抑制剂再挑战成为临床中面临的一个很常见问题。
在2021年3月，JNCCN报道了一篇试图解决类似问题的多中心队列回顾研究。那项研究纳入了全美6个中心共87例激素受体阳性转移性乳腺癌患者，在哌柏西利治疗进展后，使用阿贝西利±内分泌治疗，可获得中位5.3个月的无进展生存，中位总生存为17.2个月。自这一项研究报道后，我们意识到对不同CDK4/6抑制剂的跨线再挑战，可以是临床中的一种选择，但仍缺乏前瞻研究的证实。
本次Maintain研究再次证实了这一现象，我认为这项设计比较精良的前瞻随机对照II期临床研究能给我们以下几点提示：
1、在前线哌柏西利耐药后，再挑战Ribociclib仍可使一部分患者获益，试验组中位无进展生存为5.3个月。一种CDK4/6抑制剂耐药后，换用另一种CDK4/6抑制剂再挑战，可以是临床中的一种选择。
2、再次证实，不同CDK4/6抑制剂间确实存在一定的差异，不能完全等同看待，在部分特殊人群中也应遵循循证医学证据使用，不可随意用其他药物替代。国外目前已上市的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、Ribociclib、阿贝西利，国内上市的包括哌柏西利、阿贝西利、达尔西利，Ribociclib也即将上市。这几种药物在晚期一线及二线内分泌治疗中均取得类似水平的中位无进展生存。但由于他们分别对CDK4、CDK6甚至CDK9等抑制的水平存在差异，使得其在整体人群不良反应（如哌柏西利及达尔西利的血液学毒性，阿贝西利的消化道反应）及部分人群的疗效方面（如阿贝西利在辅助强化中的成功，部分研究亚组分析中原发耐药人群对不同药物的应答似乎不同）仍存在较大差异。
但该研究毕竟为一项小样本量的II期研究，仅入组120例患者，其结论需进一步的III期临床研究证实。此外，仍有大量未知的问题亟待解决，包括：
1、之前的回顾研究提示哌柏西利耐药后阿贝西利仍可能获益，本次Maintain研究表明CDK4/6抑制剂（主要是哌柏西利，占近90%）进展后，再挑战Ribociclib仍可使患者获益。那如果互换用药顺序，比如阿贝西利或Ribociclib进展后，再挑战哌柏西利是否可获益，目前仍没有答案。
2、是否有明确的生物标志物筛选从CDK4/6抑制剂再挑战中获益的人群。目前关于CDK4/6抑制剂耐药的基础和转化研究有很多，可能存在很多的原因，将来需明确其中哪一部分人群再次挑战另一种CDK4/6抑制剂可使患者获益。从本研究小样本量的转化研究中可以看到，至少存在ESR1突变的人群效果不好（即使后续更换的内分泌治疗83%为氟维司群）。
3、再挑战时机，是CDK4/6抑制剂失败后在下一线立即再次挑战另一种CDK4/6抑制剂，还是等其他内分泌治疗失败后再挑战。目前二线内分泌可选的方案包括内分泌治疗联合PI3K抑制剂（PIK3CA突变人群）、依维莫司、HDAC抑制剂等，这些药物也有一些CDK4/6抑制剂耐药后的证据。Maintain研究中超过90%的患者是CDK4/6抑制剂失败后立即再挑战，在临床中是否应该这样应用，恐怕还需要更多证据支持，并应根据既往对药物治疗的反应、患者一般状况、是否存在某些基因突变等综合决策。
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