会议编号：Oral Abstract Session 1005
研究题目：Capivasertib（AZD5363）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群用于芳香酶抑制剂经治的雌激素受体阳性转移性乳腺癌：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验
公布时间：2022年6月5日03:39（北京时间）
研究背景
在复杂的内分泌耐药机制中，PI3K-AKT-mTOR（PAM）信号通路的异常活化占据重要地位。约50%比例ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌中存在PAM通路激活，包括：PIK3CA活化突变（30-45%）、PTEN缺失或失活（3-8%）、AKT1活化突变（2-6%）。临床前研究发现：PAM通路激活可引起ER非配体依赖的独立激活，抑制该通路导致ER依赖的转录补偿性增加，这为同时靶向抑制PAM通路和ER通路提供了理论基础。基于此，FAKTION研究的数据公布和推陈出新，继续让我们领略到针对PAM通路的靶向策略日趋成熟和完善。
研究方法
FAKTION研究是一项由研究者主导、采用安慰剂对照、随机、双盲的Ⅱ期试验，旨在探索Capivasertib（AZD5363）联合氟维司群用于乳腺癌患者的疗效和安全性。研究者从英国19家医院招募18岁以上、绝经后、ECOG评分为0-2分并且为ER阳性HER2阴性转移性或局部晚期且不可手术的乳腺癌患者，这些患者为晚期阶段应用芳香化酶抑制剂治疗中进展、或辅助阶段应用芳香化酶抑制剂治疗中或治疗后12个月以内出现疾病复发。主要研究终点为研究者评估的无进展生存，次要研究终点包括总生存、客观缓解率、临床获益率、安全性等。在研究方案中，预先设计了依据PIK3CA-AKT-PTEN状态进行亚组分析，探索了联合氟维司群方案的适宜人群。
研究结果
2015年3月至2018年3月，研究共筛选183例患者，其中140例（76%）患者符合入组条件并被随机分配到氟维司群＋Capivasertib组（n=69）或氟维司群＋安慰剂组（n=71）。2019年ASCO会议首次报告了该研究的初步分析结果，中位随访时间4.9个月时（IQR 1.6-11.6），试验组的中位无进展生存为10.3个月（95% CI：5.0-13.2），安慰剂组的中位无进展生存为4.8个月（95% CI：3.1-7.7），未调整的危险比（HR）为0.58（95% CI：0.39-0.84），研究达到了预设的主要终点，联合氟维司群较氟维司群单药可显著改善患者的无进展生存（双侧p=0.0044；单边对数秩检验p=0.0018）。预设亚组分析提示，通过ddPCR检测肿瘤组织或血液PIK3CA激活外显子9或20热点突变情况、原发性或转移性肿瘤经IHC检测PTEN表达情况，PIK3CA-AKT-PTEN通路有无改变均取得一致获益，有改变的亚组的中位无进展生存为9.5个月对比5.2个月（HR 0.59, 0.34–1.03, p=0.064)），未改变的亚组的中位无进展生存为10.3个月对比4.8个月（HR 0.56，95%CI 0.33-0.96；p=0.035）。此时总生存数据尚未成熟，中位随访12个月时，中位总生存分别为26个月对比20个月（HR 0.59, 95%CI 0.34-1.05；p=0.071）。客观缓解率为29%对比8% （OR 4.42, 95% CI 1.65–11.84, 双侧p=0.0031)，临床获益率为55%对比41%（OR 1.78, 95% CI 0.91–3.47, 双侧p=0.093）。
2022年ASCO会议，FAKTION研究携最终总生存结果、无进展生存更新结果以及深度生物标志物分析数据再次重磅亮相。此次深度生物标志物分析方法，采用Foundation One CDx和Guardant OMNI平台对可利用的肿瘤组织和血浆标本进行靶向NGS，通路改变（PA）被定义为PIK3CA(外显子1、4、7、9、20)中的任何激活突变或AKT1（仅限E17K）或PTEN失活改变，反之则为通路未改变（PNA）。对于无法进行靶向NGS的样本，结合先前所报道的针对PIK3CA突变情况的ddPCR检测结果，通过ddPCR检测相应组织AKT1突变情况。经最终分析，76例归类于PA组，较初始分析所报道的59例PIK3CA-AKT-PTEN通路有改变的患者例数有所增加。最新公布的研究数据显示，截至2022年1月，在意向性治疗（ITT）人群中报告了108例总生存事件（77%成熟度），试验组和安慰剂组的中位总生存分别为29.3个月对比23.4个月（HR 0.66，95%CI 0.45-0.97；p=0.035）。亚组分析显示，在PA组，试验组和安慰剂组的中位总生存分别为38.9个月对比20.0个月（HR 0.46，95%CI 0.27-0.79；p=0.005）；在PNA组，试验组和安慰剂组的中位总生存分别为26.0个月对比25.2个月（HR 0.86，95%CI 0.49-1.52；p=0.60）。更新的无进展生存数据显示，在ITT人群中试验组持续保持显著获益，中位无进展生存为10.3个月，安慰剂组中位无进展生存为4.8个月（HR 0.56，95%CI 0.38-0.81；p=0.002）。亚组分析显示，在PA组，试验组和安慰剂组的中位无进展生存分别为12.8个月对比4.6个月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.72；p=0.001）；在PNA组，试验组和安慰剂组的中位无进展生存分别为7.7个月对比4.9个月（HR 0.70，95%CI 0.40-1.25；p=0.23）。
关于药物不良反应，最常见的3～4级不良反应是高血压，试验组69例患者22例（32%）出现，安慰剂组71例患者中17例（24%）出现；腹泻10例（14%）比3例（4%）、皮疹14例（20%）比0例、感染4例（6%）比2例（3%）、疲劳1例（1%）比3例（4%）。试验组41%患者减量，12%患者因不良反应E停药，最常见导致减量的不良反应是皮疹、腹泻、恶心或呕吐。对33例减量患者的分析显示，这些患者的中位无进展生存也能达到13.5个月，表明因不良反应减量并未影响疗效，这也为未来的临床实际应用提供了个体化的药物剂量调整依据。
研究结论
FAKTION研究是第一个AKT抑制剂用于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌取得ITT人群主要终点无进展生存阳性结果、并达到次要终点总生存显著获益的临床研究。尽管初步分析结果基于ddPCR和/或IHC技术显示Capivasertib疗效不受PIK3CA-AKT-PTEN通路改变的影响，但最终基于靶向NGS技术所得到的深度生物标志物分析显示PIK3CA-AKT-PTEN通路改变能够显著影响疗效，这也提示精准检测手段对于筛选靶向药物优势人群的重要价值。在FAKTION研究基础上所开展的Ⅲ期试验CAPItello-291（NCT04305496）同样纳入了PIK3CA-AKT-PTEN通路改变以及未改变的患者，期待联合氟维司群的方案疗效以及潜在生物标志物在Ⅲ期试验中进一步研究和证实。
新见点评
FAKTION研究尽管是一项Ⅱ期研究，但研究设计是纳入全人群还是按照PIK3CA-AKT-PTEN通路改变进行筛选是一个问题。本研究设计中，首先对最初40例没有PIK3CA-AKT-PTEN通路改变的患者在随机后8周进行了期中分析，如果这些患者治疗效果欠佳，研究会及时调整为仅入组有PIK3CA-AKT-PTEN通路改变的患者，这种方法旨在早期寻找通路未改变的参与者组中的无效信号、和早期确定试验是否应仅在具有改变通路的肿瘤患者进行。早期分析表明，针对PIK3CA-AKT-PTEN通路未改变的患者，试验组超过了预先指定的阈值，独立数据评审委员会进一步确定，研究招募应继续对所有患者开放，无论通路改变肿瘤状态如何。这样的设计十分巧妙，先在少量无特定通路改变的患者中探索初步疗效，并根据疗效及时调整纳入标准，这对于未来靶向药物研究设计有参考价值。
需要指出的是，在FAKTION研究中没有纳入既往应用过CDK4/6抑制剂治疗的患者，而在基础研究和临床研究中发现，PTEN缺失或减少与内分泌耐药和CDK4/6抑制剂耐药均有关系，此类患者对AKT抑制剂有反应，对PI3K抑制剂无反应。参考既往TRINITI-1研究所采取的依西美坦联合Ribociclib联合依维莫司用于CDK4/6抑制剂进展后的初步疗效数据，Capivasertib能否逆转CDK4/6抑制剂耐性值得进一步研究和探索，期待后续Ib-III期研究CAPItello-292能够给我们带来惊喜（NCT04862663）。
回顾既往围绕PAM通路的系列研究，比如BOLERO-2、SOLAR-1、BYLieve、SANDPIPER研究，我们不难发现：一方面，现有的PI3K抑制剂仅对那些PIK3CA突变的患者有效，而没有PIK3CA突变患者无法从中显著获益，另一方面，PI3K抑制剂和mTOR抑制剂的不良反应较重，患者耐受性欠佳，因此针对PAM通路的药物研发，仍然存在未被满足的临床需求。综上所述，在现阶段PAM通路靶向药物的研发背景下，AKT抑制剂Capivasertib基于FAKTION研究所展现出的无进展生存以及总生存显著获益，具有非常重要的承“上”启“下”的价值——承“上”：弥补PIK3CA突变所致的内分泌耐药靶向解救，让选择性PI3Kα抑制剂Alpelisib和泛PI3K抑制剂Taselisib不再形单影只；启“下”：发挥中间环节靶向效应，有效抑制AKT激活、PTEN失活所致的通路活化，相较于mTOR抑制剂依维莫司，更为精准的阻断PAM通路的信号传递。未来围绕PI3Kα抑制Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib、mTOR抑制剂依维莫司，如何优化PAM通路抑制剂在内分泌耐药领域的的排兵布阵，无疑将为HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内分泌联合靶向治疗的精准策略提供全新的认识和思考。
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