SOPHIA研究最终总生存结果解读

于鑫淼（中国医科大学附属第一医院）

　　随着临床研究的不断深入，HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗已经取得突破性进展。从过去曲妥珠单抗的单靶向药物治疗，到曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的双靶向药物治疗、酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼）、新型抗体缀合药物（德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗）等的出现，奠定了抗HER2靶向治疗的新格局。本期《新见：月月谈》邀请大连医科大学附属第二医院徐岭植医师对刚刚发表于美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》的SOPHIA研究最终总生存结果进行解读。

徐岭植（大连医科大学附属第二医院）

研究背景

　　马吉妥昔单抗具有和曲妥珠单抗相似的亲和力，并可与HER2相同表位结合，产生与曲妥珠单抗类似的作用。与曲妥珠单抗不同的是马吉妥昔单抗通过基因工程技术优化了其免疫细胞结合片段（Fc）结构域多个位点，提高了与激活型Fcγ受体CD16A的结合能力，降低抑制型Fcγ受体CD32B活性。而且，马吉妥昔单抗对CD16A的两种等位基因多态性变异（158V或158F）的亲和力均有所提高，其与CD16A-158F结合的亲和力要高于曲妥珠单抗和CD16A-158V结合的亲和力，因此抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）进一步增强，其抗肿瘤免疫激活作用大大增强。

　　SOPHIA研究（NCT02492711）旨在对比马吉妥昔单抗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌抗HER2治疗失败患者的有效性和安全性。该研究无进展生存结果首次发布于2019年美国临床肿瘤学会第55届年会和第42届圣安东尼奥乳腺癌论坛（相关链接：曲妥、帕妥、恩美失败后新希望），2021年正式发表于《美国医学会杂志》肿瘤学分册（相关链接：晚期乳腺癌曲妥、帕妥、恩美失败后），并于2020年获得美国食品药品监督管理局批准上市，用于经过至少2种抗HER2药物1～3线治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌。本次公布的数据是SOPHIA研究最终总生存分析结果，并对安全性数据进行更新。

研究设计

　　该国际多中心非盲随机对照三期临床研究于2015年8月26日至2018年10月10日共入组至少2种抗HER2药物治疗失败的晚期乳腺癌患者536例，按1∶1随机分为马吉妥昔单抗（每3周15mg/kg）联合化疗组（266例）和曲妥珠单抗（每3周6mg/kg，首次8mg/kg）联合化疗组（270例）。主要研究终点为集中盲法分析的无进展生存和总生存。次要研究终点包括研究者评定的无进展生存、客观缓解率和安全性。探索性分析为Fcγ受体CD16A等位基因多态性（CD16A-158V和CD16A-158F）疗效。

研究结果

　　1、总生存结果：截至2021年6月14日，中位随访20.2个月，在意向治疗人群中，共发生385例死亡事件，马吉妥昔单抗组和曲妥珠单抗组分别为194例和191例。马吉妥昔单抗组与曲妥珠单抗组相比，总生存无统计学优势：中位总生存21.6比21.9个月（风险比：0.95，95%置信区间：0.77～1.17，P=0.620）。

　　2、亚组分析结果：在预设亚组中（化疗方案、HER2状态），马吉妥昔单抗组与曲妥珠单抗组相比，总生存无显著差异。

　　根据Fcγ受体不同基因型的亚组分析，马吉妥昔单抗组与曲妥珠单抗组相比：

• CD16A-158F（437例，86%）中位总生存长2.5个月（23.3比20.8个月，风险比：0.86，95%置信区间0.69～1.08）
• CD16A-158FF（192例，38%）中位总生存长4.4个月（23.6比19.2个月，风险比：0.72，95%置信区间0.52～1.00）
• CD16A-158FV（245例，48%）中位总生存长0.7个月（21.3比22个月，风险比：0.96，95%置信区间0.71～1.30）
• CD16A-158VV（69例，14%）中位总生存短9.1个月（22比31.1个月，风险比：1.77，95%置信区间1.01～3.12）

　　3、安全性：截至2021年6月14日，马吉妥昔单抗组和曲妥珠单抗组分别有264例和266例患者进行安全性分析。≥20%患者发生常见不良反应，至少5%患者发生3级及以上不良反应；因不良反应停药10例（4%）；共有6例患者因不良反应死亡。

临床应用价值

　　在既往发布的SOPHIA研究结果证实，与曲妥珠单抗联合化疗相比，对于≥2种抗HER2药物治疗失败的晚期乳腺癌患者，马吉妥昔单抗联合化疗可显著改善无进展生存。这也是首个在HER2阳性晚期乳腺癌中，与曲妥珠单抗头对头比较的抗HER2单克隆抗体，并且安全性可接受。虽然在本次最终总生存分析结果中，未能观察到马吉妥昔单抗联合化疗将无进展生存的优势转化为总生存获益，但是该方案仍然是HER2阳性晚期乳腺癌经治患者的可选方案，且有必要对Fcγ受体CD16A不同基因型HER2阳性乳腺癌进行进一步研究。

展望与启示

　　改构优化大分子单抗Fc段，能否实现ADCC治疗获益最大化？

　　曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗基于明确的无进展生存及总生存双重获益业已成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线靶向方案，但是其在后线阶段的应用效果褒贬不一，尤其随着酪氨酸激酶抑制剂及ADC等新型抗HER2靶向药物的研究数据不断推陈出新，如何考量大分子单抗在后线治疗排兵布阵策略中的角色和地位仍需理性看待和思考。

　　众所周知，曲妥珠单抗直接作用机制包括抑制信号转导、抗增殖活性、受体内化、受体脱落等，这主要由抗体Fab段介导产生，而间接作用机制则主要是抗体Fc段介导的ADCC。关于ADCC，临床前动物模型研究结果明确显示，ADCC相关功能敲除小鼠（（抗HER2抗体仅发挥抑制HER2信号通路作用））的移植瘤抗HER2应答率仅为29%，远低于正常小鼠的96%；临床研究诸如GBG26、Hermine研究亦证实曲妥珠单抗跨线治疗的可行性，这都提示ADCC在抗HER2抗体治疗中的关键作用。免疫效应细胞上表达3种Fcγ受体（CD16A、CD32A和CD32B）通过抗体来调节细胞活化，ADCC主要通过抗体的Fc段与自然杀伤细胞上的CD16A结合而介导细胞杀伤作用，所以CD16A与IgG抗体的Fc段亲和力将影响ADCC的强弱。与曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗在Fab段保留与曲妥珠单抗类似的抗肿瘤增殖特性的前提下，在Fc段进行改构了野生型IgG1的5个氨基酸（L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L），旨在增加其与CD16A编码的激动型FcγⅢa受体亲和力，降低其与CD32B编码的抑制型FcγⅡb受体亲和力，理论上具有更强的HER2靶向介导的ADCC治疗活性。

　　从SOPHIA研究入组人群特征来看，所有的患者先前接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，90%左右接受过恩美曲妥珠单抗治疗，所以可以看出SOPHIA研究的定位策略，是主流的抗HER2治疗失败后的新方案探索。在此背景下，马吉妥昔单抗在主要研究终点无进展生存体现出具有统计学意义的延长，中位5.8比4.9个月（风险比：0.76，95%置信区间：0.59～0.98，P=0.03），虽然无进展生存延长绝对值相对较少，且未成功转化为最终两组间总生存的显著统计学差异，但是能够与曲妥珠单抗进行头对头展现出疾病控制优势已属难能可贵，同时成功证明ADCC对于大分子单抗在后线靶向肿瘤治疗中的作用，特别是考虑到马吉妥昔单抗在增强ADCC、延长无进展生存、降低疾病进展风险的同时，并未引起患者的生活质量下降，这对于保证多线治疗后晚期乳腺癌患者的耐受性和依从性、进一步实现治疗获益最大化，亦具有十分重要的临床实践参考价值。

　　精准识别Fcγ受体表型差异，能否助力ADCC弯道超车可能性？

　　免疫细胞活化型受体和抑制型受体有不同的基因型，如激活型受体CD16A的基因多态性不同，与抗体Fc段结合的能力也有所不同。自然杀伤细胞表面的CD16A第158位氨基酸有两种类型（V/F），缬氨酸（V）类型亲和力强，但是苯丙氨酸（F）类型亲和力相对较弱。新辅助、辅助、晚期临床研究表明，CD16A-158FF/FV基因型患者接受曲妥珠单抗治疗的获益劣于CD16A-158VV基因型患者。一项针对54例经曲妥珠单抗＋紫杉醇治疗的转移HER2阳性乳腺癌患者的基因多态性分析结果显示，相较于FF纯合子，V携带者疾病缓解率更高，无进展生存更长，其中VV纯合子患者曲妥珠获益最大；NSABP B-31研究对其中1251例患者进行基因分型后发现，多柔比星＋环磷酰胺＋紫杉醇±曲妥珠单抗相比，V携带者的无病生存率显著较高，FF纯合子人群的无病生存率虽然较高，但是未出现显著差异，相较于FF纯合子人群，V携带者无病生存率更高，且曲妥珠单抗治疗获益更大。

　　在SOPHIA研究中，研究者尝试前瞻地从CD16A基因分型的角度预测大分子单抗的抗HER2疗效。马吉妥昔单抗通过工程改造技术使其与自然杀伤细胞的CD16A-158F亲和力增加、ADCC增强，虽然与曲妥珠单抗相比，未显著改善意向治疗人群的总生存数据，但是探索性分析发现，CD16A的F表型患者的总生存明显不同于其他患者，尤其对于FF纯合子患者，马吉妥昔单抗使总生存由19.2个月提升至23.6个月（风险比：0.72，95%置信区间：0.52～1.00），而对于VV纯合子患者，马吉妥昔单抗的总生存明显差于曲妥珠单抗（22.0个月对比31.1个月，风险比：1.77，95%置信区间：1.01～3.12），提示不同大分子单抗所介导的ADCC可通过Fcγ受体表型差异的精准识别而得以有效发挥抗肿瘤活性。就SOPHIA研究本身而言，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗在FF/FV/VV人群特征方面并未完全平衡，不除外由于组间差异造成的生存数据影响与偏移，期待后续能够开展基于FcγR不同等位基因多态性的临床研究，为HER2阳性晚期乳腺癌多线治疗患者带来更多临床选择。

于鑫淼（中国医科大学附属第一医院）

　　感谢徐岭植医师的见解与分享。如果对本期的解读还有其他的观点和见解，请发送至：

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