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DB04研究发布后，HER2低表达个体化治疗之路将指向何方。
新型ADC药物的问世，打破了过去20多年中，只有HER2阳性乳腺癌患者能从抗HER2靶向治疗中获益的传统认知。DESTINY-Breast04（DB04）研究成果的重磅发布，证实T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的显著疗效，使得乳腺癌临床治疗分类发生重大转变，成为乳腺癌治疗史上的一大里程碑事件。在HER2低表达乳腺癌患者迎来个体化抗HER2治疗时代的同时，相关患者人群的治疗和病理检测将面临相对应的治疗策略调整。ADC Academy有幸到邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授分析相关问题。
HER2低表达晚期乳腺癌缺乏针对性治疗手段，
传统抗HER2治疗无效
抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌患者表现出治疗活性，而在HER2低表达乳腺癌中的治疗探索均以失败告终。
图1. 单抗和TKI在HER2低表达乳腺癌中的探索
图2. 回顾性分析显示T-DM1在HER2阴性乳腺癌中疗效有限
由于既往HER2低表达乳腺癌缺乏针对性治疗手段，因而往往参考HR+/HER2-以及三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗策略，但总体≥2线的治疗获益有限[1,2]。对于大多数HR+/HER2-乳腺癌患者而言，一二线以内分泌或内分泌联合CDK4/6抑制剂作为标准治疗选择，内分泌治疗耐药后的治疗选择较少，多以化疗为主，中位无进展生存期（PFS）仅为4-4.2个月。而对于晚期TNBC患者而言，一线单药化疗或联合化疗的中位PFS并不理想（4-11个月），虽然免疫治疗一定程度改善了晚期TNBC患者的治疗获益，但其仅针对PD-L1表达阳性患者有效。BRCA1/2胚系突变患者尽管可以选择PARP1抑制剂，但是TNBC的BRCA1/2突变率并不高（约12%）[3]，这些提示免疫治疗和靶向治疗在TNBC中的获益群体较为有限。
目前而言化疗在TNBC治疗领域中仍占有重要地位，但是二线、三线化疗的中位PFS约为4-4.2个月，令人看好的Trop-2靶向ADC药物≥2线治疗的中位PFS也只有5.6个月。由此看来，不管是HR+/HER2-还是TNBC人群，都有待探索新的治疗策略以进一步提高患者的治疗获益。而事实上，传统的HER2阴性乳腺癌中存在超过一半的HER2低表达患者[4]。在上述背景下，HER2低表达乳腺癌患者如果能从抗HER2治疗中获益，将极大地改善HER2阴性人群未被满足的治疗需求。
图3. 经典的HR+/HER2-或者TNBC中的治疗策略
新一代ADC药物——
实现HER2低表达个体化治疗的突破者
新型ADC药物T-DXd基于高活性载药、高药物抗体比（DAR）和强效旁观者效应对异质性肿瘤依旧有效，早期数据显示出巨大治疗潜力。在DS8201-A-J101研究[5]中，纳入了54例HER2低表达乳腺癌患者，中位治疗线数多达7.5线，尽管如此，仍观察到中心评估的ORR和中位PFS分别为37.0%和11.1个月。该研究数据相比既往HER2低表达乳腺癌的治疗获益具有较大突破。
图4. 早期数据显示，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌
多线经治患者中的有效性
基于DS8201-A-J101研究中T-DXd的良好治疗获益，研究者设计了DB04临床试验[6]，该研究旨在评估T-DXd相比医生选择的化疗（TPC）在HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2 +/ISH-）、不可切除和/或转移性乳腺癌，既往接受过1-2线晚期化疗的患者（HR阳性患者必须为内分泌治疗耐药或不适合接受内分泌治疗）中的疗效和安全性。结果显示，在主要终点HR阳性患者的PFS方面，T-DXd组相比TPC组具有显著获益，两组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月，降低疾病进展风险49%（HR=0.51， 95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月，同样具有显著的统计学差异（HR=0.64，95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）。
图5. DB04研究中HR+/HER2 low患者的PFS和OS获益
在探索性终点HR阴性即三阴性乳腺癌患者的PFS和OS方面，T-DXd组的中位PFS为8.5个月，显著长于化疗组的2.9个月（HR=0.46，95% CI, 0.24-0.89）。中位OS也有相同的获益趋势，两组分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48，95% CI, 0.24-0.95）。
图6. DB04研究中HR-/HER2 low患者的PFS和OS获益
DB04是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床研究，凭此结果，早在2022年4月27日，FDA就授予T-DXd突破性疗法认证，用于治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）的不可切除或转移性乳腺癌。2022年ASCO全体大会上正式公布了DB04研究的重磅成果，且同步发表于《新英格兰医学杂志》。随后2022年NCCN V4版乳腺癌指南[1]快速更新，建议T-DXd用于HER2 IHC 1+或2+/ISH-、因转移性疾病接受过至少一线化疗的肿瘤患者，以及HR阳性、对内分泌治疗耐药的患者（1类证据）。且2022年7月5日ASCO官网发布HER2阴性乳腺癌指南更新说明，建议HER2低表达乳腺癌患者应给予T-DXd治疗。权威指南的迅速更新提示T-DXd已成为针对HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗选择。
图7. DB04在ASCO和NEJM同步发表，获得FDA突破性疗法认证，以及NCCN和ASCO指南推荐用于HER2低表达乳腺癌
基于现有研究，HER2低表达乳腺癌临床治疗的发展方向
01
HER2乳腺癌二分法迈入三分法时代
既往HER2阳性标准根据曲妥珠单抗的治疗疗效定义，不能从曲妥珠单抗获益的患者被定义为HER2阴性。在这种传统概念认知下，尽管HER2低表达约占总体乳腺癌的45%-55%[7]，由于缺乏针对性治疗手段且不清楚临床和生物学意义，HER2低表达不被临床考虑为特别的亚型。其实HER2低表达的概念很早就已提出，临床中在原有HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER2零表达[8]。
基于HER2低表达患者在早期研究中显示可从新型ADC药物治疗中获益，HER2低表达逐渐受到重视。而DB04研究的成功，使得HER2低表达作为临床治疗分型的地位得到充分证实，经过20多年的探索终于拥有个体化的靶向治疗，这表明以临床治疗为导向的HER2表达乳腺癌将正式从二分法迈入三分法的新时代。针对HER2低表达的个体化治疗，也会进行更多深入的探索，包括新的药物以及与内分泌治疗、免疫治疗、化疗和其他靶向治疗的排兵布阵和联合应用等等。
02
病理检测需准确区分HER2低表达和HER2零表达
目前病理实践中HER2检测仍是基于二分法的检测和评分系统，所以大多数病理科医生更多地关注HER2 IHC 2+或3+，而对IHC 0和1+的精确鉴别存在欠缺。在一项使用现行标准HER2检测的研究[9]中，使用来自世界各地1400多个实验室的美国病理学会(CAP)调研数据，结果显示目前的标准HER2检测对0和1+病例的评价一致性较差，仅为26%。并且研究发现0和1+之间的不一致性显著大于2+和3+之间。
虽然读片专家对2+和3+的一致性只有58%，但其临床影响不大，因为2+病例在治疗前需要通过ISH检测以指导治疗决策的制定，而0和1+的病例则没有这样的判读验证过程。该结果表明，准确的区分0和1+病例需要受到重视。随着T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗获益得到充分验证，区分IHC 0和1+则显得越来越重要。在这种趋势下，要实现HER2低表达的精准检测，对标本取样、检测流程、检测方法和读片等都提出了新的要求。
03
HER2是连续变量，HER2低表达cut-off值有待明确
不仅如此，HER2的表达越来越被认为是一个连续变量，关于HER2低表达的cut-off值仍需进一步探索。
2021年SABCS公布的DAISY研究[10]表明，T-DXd不仅针对HER2阳性和HER2低表达乳腺癌疗效显著，在IHC 0患者中也表现出良好的治疗活性，中位PFS为4.2个月，最佳缓解率（BOR）为29.7%。需要注意的是，从IHC 0的定义（无染色或≤10% 的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色）可以看出来，这类患者并不是HER2完全不表达，而是存在相当一部分患者为更低水平的HER2表达，研究结果说明即便是这类患者也能从T-DXd的治疗中获益。因此，有必要探索出HER2低表达的cut-off值，为更多患者提供从新型ADC药物治疗中获益的机会。
此外，进一步探索T-DXd在HER2极低表达（IHC 0到1+）乳腺癌患者中治疗活性的DESTINY-Breast06研究[11]正在开展，相关研究成果或许将为明确HER2低表达cut-off值提示重要方向，并有望进一步推动T-DXd获益人群的精准分层。
总结
新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中展现出前所未有的治疗获益，具有广阔的应用前景。但是这也意味着现行的临床分型治疗策略和HER2检测模式需要进行较大程度的调整，这需要临床专家和病理医生相互协作，在新的治疗分型时代下，实现更多乳腺癌患者的精准治疗获益。
专家简介
胡夕春 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
参考文献：
[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2022)
[2]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）
[3]中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识 ( 2018年版 )
[4]Tarantino P, Jin Q, Tayob N, et al. Prognostic and Biologic Significance of ERBB2-Low Expression in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2022 Jun 23.
[5]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[6]S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690
[7]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.
[8]2022年CSCO乳腺癌指南
[9]Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Feb 3:e217239.
[10]Diéras V, Deluche E, Lusque A,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY) . 2021 SABCS. PD8-02.
[11]Home - ClinicalTrials.gov
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