编者按：三阴性乳腺癌是乳腺癌中预后最差的亚型，具有发病年龄小、疾病侵袭性强等特点，当前治疗手段非常有限。2022年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）正在进行，目前已公布多项TNBC的新辅助治疗进展，有望改善三阴性乳腺癌治疗格局。《肿瘤瞭望》特别邀请广东省人民医院肿瘤医院副院长王坤教授为我们分享新辅助治疗TNBC的亮点。
#1
GS5-01紫杉铂类序贯蒽环治疗三阴性乳腺癌：一项III期随机对照试验
背景：目前虽有几项紫杉铂类序贯蒽环治疗三阴性乳腺癌的研究，然而该方案的长期预后并不明确。本研究通过单中心随机III期试验来评估紫杉铂类序贯蒽环治疗TNBC患者的长期疗效和毒性。
方法：对组织病理学诊断为无远处转移的TNBC同时接受新辅助化疗的患者进行分期分层后随机入组；按绝经状态分为绝经前、围绝经期和绝经后，按分期分为可手术乳腺癌（OBC、临床T1~T3期、N0~1、M0）和局部晚期乳腺癌（LABC、cT4或N2~3、M0）。对照组新辅助化疗方案为每周一次的紫杉醇（100 mg/m2）持续8周，序贯阿霉素（60 mg/m2）或表柔比星（90 mg/m2）联合环磷酰胺（600 mg/m2），每21天一个周期，共4个周期；实验组为对照组基础上，紫杉醇联合每周一次卡铂（AUC2），持续8周。完成新辅助治疗的患者进行原位癌切除和腋窝淋巴结清扫术，随后进行放疗。研究主要终点为无病生存率（DFS），次要终点是总生存率（OS）、病理完全缓解（pCR）和毒性。
结果：在2010年4月至2020年1月间共入组患者720名（355名对照组，365名实验组），中位年龄为46岁（25~69岁）。其中<50岁患者有502名（69.7%），绝经前患者有418名（58.2%）。患者中285人（39.6%）为OBC，435人（60.4%）为LABC，临床肿瘤大小的中位数为6.0 cm（1.2~20.0cm）。中位随访时间为67.6月（18.9~142.2月），实验组和对照组的5年DFS分别为70.6%（95%CI 65.7~75.5%）和64.5%（95%CI 59.4~69.6%），其HR 0.79，95%CI 0.61~1.02，P=0.073；实验组和对照组的5年OS分别为74.0%（95%CI 69.3~78.7%）和66.7%（95%CI 61.6~71.8%），其HR 0.75，95%CI 0.57~0.98，P=0.034；实验组和对照组的pCR分别为55.2%（95%CI 49.7~69.5%）和41.5%（95%CI 36.2~47.0%），P=0.0004。亚组分析发现卡铂治疗仅在≤50岁患者组获益，表明疗效与年龄存在显著相关。在<50岁亚组中，实验组和对照组的5年DFS分别为74.5%和62.3%（P=0.003，交互作用P=0.003），OS分别为76.8%和65.7%（P=0.003，交互作用P=0.004）。调整临床肿瘤大小和年龄基线后Cox模型依然发现序贯卡铂治疗使OS获益显著（HR 0.75，95%CI 0.58~0.98，P=0.038）。实验组和对照组出现所有≥3级毒性的人数分别为140/364人（38.5%）和107/355人（30.14%）（P=0.02），其中≥3级的中性粒细胞减少症分别为2/364人（0.55%）和1/355人（0.28%），≥3级血小板减少分别为1/364人（0.27%）和0人（0%），发热性中性粒细胞减少症分别为26/364人（7.14%%）和18/355人（5.07%），P=0.25。
结论：本项研究为迄今为止最大的新辅助铂类治疗TNBC患者试验，结果表明紫杉铂类序贯蒽环可显著改善年轻患者的无病生存率和总生存率且具有临床意义，这种方案应该成为TNBC年轻患者的标准治疗。
专家点评：
我们都知道蒽环序贯紫杉是三阴性乳腺癌的标准治疗方案，而近些年主要在新辅助领域出现的紫杉铂类序贯蒽环研究，其主要研究终点是pCR，次要研究终点为长期预后，有阳性结果也有阴性结果，并且很少有研究直接将生存作为主要研究终点。而GS5-01却是一种新的研究，它通过单中心、随机III期临床试验来评估紫杉联合或者不联合铂类序贯蒽环在三阴性乳腺癌的疗效和安全性，它的主要终点是生存情况。该研究针对三阴性乳腺癌进行了前瞻性的随机入租，并且入组前进行了亚型分型，按照绝经前、围绝经期和绝经后进行亚分组，并分为可手术和不可手术两个预设亚型。临床试验中的对照组是我们经常用的每周一次的紫杉醇连用八周序贯AC或者EC，而实验组是每周的紫杉醇加上每周的卡铂序贯AC持续八周。它的主要研究终点是DFS，次要研究终点是OS以及pCR。
从2010年的4月份到2020年的1月份共入组720名乳腺患者，这也是目前比较大的三阴性、前瞻性对照研究。这些病人的临床肿瘤大小中位是6cm，一共随访67个月。结果显示不含蒽环、不含卡铂组的五年DFS是64.5%，而含铂组为70.6%，组间HR值0.79，P值0.073；而在五年OS方面，含卡铂组是74%，不含卡铂组是66.7%，HR值是0.75，P值是0.034；而两组的pCR方面具有统计学意义，具体来说含卡铂组pCR是55.2%，对照组是41.5%，P值具体为0.004。进一步的亚组分析发现卡铂主要在年龄≤50岁组中有患者获益，在该群体中含卡铂组的五年DFS是74.5%，而对照组是62.3%，P值0.003，这是非常大的获益情况；同时OS也从65.7%提高到76.8%，调整肿瘤大小和年龄后Cox模型分析仍然发现紫杉联合卡铂的OS是获益的。从两组3级以上的毒性发生情况来看，实验组是38.5%，对照组织30.14%，而≥3级的中性粒细胞下降、血小板下降以及发热性中性粒细胞下降的值都非常小，前两者只有0.5%左右，而发热性中性粒细胞下降也只有7%。所以该研究是目前为止最大的新辅助铂类治疗三阴性乳腺癌的研究，该研究提示紫杉铂类序贯蒽环可显著改善年轻患者的无疾病生存和总生存。该方案将成为三阴性乳腺癌年轻患者的标准治疗方案。
#2
GS5-02新辅助紫杉醇/奥拉帕利vs紫杉醇/卡铂治疗HER2阴性乳腺癌和同源重组缺陷患者——GeparOLA研究的长期生存结果
背景：GeparOLA研究旨在评估紫杉醇（P）联合奥拉帕利（O）新辅助化疗（NACT）治疗HER2阴性且同源重组缺陷（HRD）（定义为具有g/tBRCA突变和/或高HRD评分）患者的疗效和安全性。初步分析显示，PO方案的pCR率为55.1%（90%CI 44.5%~65.3%），紫杉联合卡铂（Cb）的pCR率为48.6%（90%CI 34.3%~63.2%）。PO联合方案不能把pCR率≤55%排除在外，但其耐受性明显更好。分层亚组显示<40岁和HR阳性亚组中PO方案的pCR率更高。本研究进一步分析了长期数据。
方法：GeparOLA（NCT02789332）是一项非对照、多中心、前瞻性、随机、开放标签的II期试验。原发性HER2阴性乳腺癌、HRD以及符合化疗方案的患者（cT2-cT4a-d，cT1c和cN+，cT1c和pNSLN+，cT1c和TNBC，cT1c和Ki-67>20%）被随机分配持续12周、每周一次的紫杉烷80 mg/m2联合持续12周、每天两次的奥拉帕利100 mg，或持续12周的紫杉烷联合每周一次卡铂AUC2，两种方案均进行序贯4个周期的2周或3周表柔比星（E）90 mg/m2联合环磷酰胺（C）600 mg/m2。主要终点为PO序贯EC新辅助治疗的pCR率（ypT0/is ypN0）。长期疗效终点包括无侵袭性疾病生存率（iDFS）、无远处转移生存率（DDFS）和总生存率（OS）。事件发生时间终点分析的中位随访时间不少于4年，随访完成度不少于80%。
结果：2016年9月至2018年7月期间共筛选274名患者，对其中107名患者进行随机分组，而另外106名（PO N=69；PCb N=37）已开始治疗。患者中位年龄为47.0岁（25.0~71.0岁），其中32名患者<40岁；36.2%患者为cT1，31.8%为cN阳性；86.8%患肿瘤为3级并Ki-67>20%（89.6%）。77名（72.6%）患者为TNBC。中位随访49.8个月（范围0.1~69.1），发生18例iDFS事件（PO 15例；PCb 3例）和7例死亡（PO 6例；PCb 1例）。iDFS（PO vs PCb HR=2.86[95%CI 0.83~9.9]，对数秩检验P=0.081），DDFS（HR=3.03[95%CI 0.67~13.67]，对数秩检验P=0.129）和OS（HR=3.27[95%CI 0.39~27.2]，对数秩检验P=0.244），4年生存率表明奥拉帕利劣于卡铂。无g/tBRCA突变患者可能受益于卡铂（PO 7/30 iDFS/DDFS；PCB 0/16，对数秩检验P=0.037，HR n.a.）。
结论：在HER2阴性和HRD乳腺癌患者中使用奥拉帕利代替卡铂虽然pCR率略好，但总体结局较差。这主要由无g/tBRCA突变导致。在g/t BRCA突变患者中未观察到奥拉帕利和卡铂间的差异。
专家点评：
今年圣安东尼奥研讨会中GeparOLA研究针对的是HR阴性而且同样同组缺陷的患者，对比紫杉醇联合奥拉帕利和紫杉醇联合卡铂治疗效果的研究。前期研究显示紫杉醇联合奥拉帕利组的pCR率是55.1%，而紫杉联合卡铂组的pCR是48.6%。目前报道的是其长期生存的结果。GeparOLA是一项非对照、多中心、前瞻性、随机、开放的II期试验。研究中入组了同源重组缺陷的患者，同源重组缺陷的定义为具有BRCA突变或者是HRD阳性患者。入组患者主要是T2以上以及淋巴结转移、HER2阴性且HRD阳性患者，随机分为紫杉醇联合奥拉帕利组或者是紫杉醇联合卡铂组。奥拉帕利剂量为100毫克，每天两次，而卡铂的每周方案为AUC2。主要研究终点是pCR，次要研究终点iDFS和DDFS。
本项临床研究从2016年的9月份到2018年的7月份共筛选了274例，入组107例，另外的106例患者在进行治疗，中位年龄为47岁。72.6%的患者为三阴性乳腺癌，其他为luminal B型HER2阴性，中位随访时间为49.8个月。奥拉帕利组出现iDFS事件15例，而卡铂组则为3例，奥拉帕利组明显多于卡铂组；死亡病例在奥拉帕利组为6例，卡铂组1例。奥拉帕利对卡铂组的iDFS风险比是2.86，DDFS风险比是3.03，OS风险比是3.27。四年生存率结果显示，奥拉帕利组劣于卡铂组。该研究显示奥拉帕利组仅在pCR数值上有所提高，但没有统计学意义。表明其长期生存指标较差，分析其主要原因，发现没有BRCA突变的患者使两组产生差别。而有BRCA突变的患者，奥拉帕组和卡铂组间无显著性差异。
#3
GS5-03 PD-1单抗Cemiplimab联合LAG-3单抗REGN3767治疗早期高危HER2阴性乳腺癌：新辅助试验I-SPY 2的结果
背景：I-SPY2是一项多中心、II期试验，在由激素受体（HR）、HER2和MammaPrint（MP）状态定义的生物标志物亚型中使用适应性随机化来评估新药进行新辅助治疗高危乳腺癌的疗效。主要终点为病理完全缓解（pCR）。Cemiplimab是一种PD-1抑制剂，已被批准用于治疗NSCLC、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。淋巴细胞活化基因3（LAG-3）通常与PD-1共表达，LAG-3结合MHC II导致T细胞增殖和活化受到抑制。REGN3767是一种完全人源化的mAb，可与LAG-3结合并阻断抑制性T细胞信号传导。同时阻断LAG-3与抗PD-1可能会增强抗PD-1的疗效。
方法：入组标准为肿瘤≥2.5 cm的女性患者；HER2-或MP高风险的HR+患者。治疗方案为12个周期、每周一次的紫杉醇80 mg/m2联合4个周期、每3周一次Cemiplimab 350 mg以及4个周期、每3周一次的REGN3767 1600 mg，然后为4个周期、每2周一次阿霉素/环磷酰胺（AC）。对照组为12个周期、每周一次紫杉醇，然后为4个周期、每2-3周一次的AC。Cemiplimab/REGN3767可以在3/10个指定分型中完成：HER2-、HR-/HER2-和HR+/HER2-。为符合不断变化的护理标准，我们使I-SPY 2与外部数据构建包含了“最佳”替代疗法的“动态对照”，并估计Cemiplimab/REGN3767优于动态对照的可能性。使用治疗前基因表达数据和ImPrint signature评估反应预测亚型（免疫+亚型与免疫-亚型）。
结果：73名HER2-患者（40名HR+和33名HR-）接受Cemiplimab/REGN3767治疗。对照组为自2010年3月以来入组的357例HER2-肿瘤患者（201例HR+和156例HR-）。Cemiplimab/REGN3767在HR-/HER2-和HR+/HER2-组均已完成；表中总结了预计的pCR率（截至2022年6月）。Cemiplimab/REGN3767的安全事件包括甲状腺功能减退30.8%、肾上腺功能不全（AI）19.2%、甲状腺功能亢进14.1%、肺炎1.3%和肝炎3.8%。除6例（7.7%）G3级别的AI和3例（3.8%）G3级别的结肠炎外，其他均为G1/2级别。皮疹发生率为62.8%，9%为G3级别，其中2例（2.6%）有肺栓塞。X%的肾上腺功能不全病例需要替代疗法。Cemiplimab/REGN3767中的40名患者（11名HR+和29名HR-）预测为免疫+亚型；32名（29名HR+和3名HR-）预测为免疫-亚型。在HR+组中，10/11（91%）的免疫+亚型患者达到pCR，而免疫-亚型为8/29（28%）。其他生物标志物正在分析，将在SABCS研讨会公布。
结论：I-SPY 2研究旨在评估III期新辅助试验中该方案取得成功的可能性。使用LAG-3抑制剂和抗PD1疗法的双重免疫阻断使得HR-/HER2-（60%）和HR+/HER2-（37%）的预测pCR率较高。新的Imprint signature筛选出最有可能从这种积极治疗方案中受益的HR+患者。
专家点评：
2022年SABCS中GS5-03研究是I-SPY 2系列研究中的一项，I-SPY 2研究是在紫杉醇的基础上联合一些新的药物以及新的靶点来观察对不同类型乳腺癌治疗效果的研究。本研究利用两种单抗，其中一种为PD1抑制剂，另一种为淋巴细胞活化基因3（LAG3）抑制剂。我们都知道LAG3结合靶点为MHC II，从而导致T细胞的增殖和活化受到抑制。而REGN3767作为人源化抗体和LAG3结合能阻断抑制性T细胞的信号传导，从而能增强免疫活性。所以同时阻断LAG3和PD1来增强抗PD1的免疫治疗，这是其治疗的基础。该研究入组标准为肿瘤大于2.5厘米、HER2阴性或者是HR阳性高危的乳腺癌患者。治疗方案为12周的紫杉醇，加上PD1的抑制剂，加上LAG3的抑制剂，四个周期后序贯AC方案。入组人群包括HER2阴性，三阴性以及luminal B型HER2阴性，并且通过ImPrint检测区分免疫阳性和免疫阴性亚型。
共入组73名HER2阴性患者，其中40名是HR阳性HER2阴性，其他为33名HR阴性HER2阴性（即三阴患者）；这些患者的对照组是357例同期入组的HR阴性的肿瘤患者。在73例两种靶向治疗的人群中，对HR阴性患者预测的pCR值为44.6%，三阴性乳腺癌为59.3%，而luminal B型HER2阴性为37%，整体来说luminal B型HER2阴性的pCR率较高。而对于免疫阳性亚组患者，特别是HR+患者中有91%达到pCR，而非免疫型只有28%的pCR率。本项研究也观察到一些不良反应，研究中发生甲状腺功能减退为34.8%，肾上腺功能不全是19.2%，甲状腺功能亢进是14.1%，肺炎是1.3%，肝炎是3.8%，发现和既往的单纯免疫治疗的不良反应基本类似。该研究发现用LAG3抑制剂和抗PD1抑制剂的双重免疫疗法能使三阴性乳腺癌或者luminal B型HER2阴性乳腺癌的pCR率得到很大提高，尤其可以使经Imprint signature筛选出的免疫反应型乳腺癌获得非常好的pCR率，这也是该研究的亮点之一。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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