2023年3月3-4日，第36届日本放射肿瘤学会适形放射治疗会议在日本千叶召开，本次会议的主题是“智能和技术融合拓展高精度放射治疗适应证”。中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授应大会特别邀请，做了题为“早期乳腺癌术后大分割放疗（HFRT）的循证证据和中国经验分享”的口头报告，充分彰显了我国放疗领域学者的科研实力和引领作用。本报特整理李晔雄教授报告精粹，以飨读者。
专家简介
李晔雄教授
协和长聘教授，博士，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科主任
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第七届主委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射治疗专委会主委
北京医学会放射肿瘤学分会候任主委
国际淋巴瘤放疗协作组(ILROG)常委
新世纪百千万人才工程国家级人选
卫生部突出贡献中青年专家
吴阶平-保罗·杨森医学药学奖
发表论文360余篇, 通讯/第一作者SCI论文100余篇, IF>1000分；通讯作者21篇>10分(10篇>20分, 5篇>50分)
李晔雄教授在报告伊始，提纲挈领地梳理了目前在大分割放疗方面开展的随机对照研究（RCT）情况，让广大与会学者全面地了解了当前领域内研究现状。中等剂量大分割放疗用于保乳术后和改良根治术后的RCT研究分别有6项和1项，其中两项研究由中国医学科学院肿瘤医院领衔完成；超大分割放疗有2项RCT研究用于保乳治疗后。
在以上总结的RCT临床研究中，两项李晔雄教授领衔开展的中国研究聚焦于保乳术后和乳房改良根治术后的HFRT治疗探索，分别发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）和《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志上，第一作者为王淑莲教授和房辉教授等。
保乳术后HFRT治疗的研究成果
2020年，团队开展的世界首个针对亚洲人群的乳腺癌保乳术后大分割放疗的随机研究结果公布，发表于肿瘤界重磅期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）。由中国医学科学院肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、北和浙江省肿瘤医院共同协作完成。
这项研究自2010年开始，5年间共入组729例保乳术后pT1-2N0-3的早期浸润性乳腺癌患者，其中364例为大分割组（43.5 Gy/15次/3周，单次剂量2.9 Gy;局部补量8.7 Gy/3次），365例为常规分割组 (50 Gy/25次/5周，单次剂量2.0 Gy; 局部补量10 Gy/5次)。
入组患者的临床特征汇总
研究结果显示，主要研究终点方面：两组患者的5年局部复发率均较低，大分割和常规分割照射分别为1.2%和2%，风险比（HR）为1.63，非劣性检验有统计学意义（P=0.017）。
两组患者的5年局部复发率结果
次要研究终点包括局部区域复发率（LRR）、无病生存（DFS）率与总生存（OS）率，在两组患者间结果相当，均未见显著差异。
两组患者各次要研究终点结果
不良反应方面，大分割放疗组的2~3级早期皮肤放疗反应发生率更低（3.0%对7.5%，P=0.019），其他早/晚期放疗毒性反应、3年乳腺远期美容效果评价、缺血性心脏病等方面在两组当中均无差别。
总体看来，这项研究是世界首个对比亚洲人群的乳腺癌保乳术后大分割放疗与常规放疗的随机研究，为广泛开展乳腺癌保乳术后大分割放疗提供了充分的证据。同时，因为纳入了年轻、低体重指数（BMI）、pN2-3的患者，在亚洲女性患者当中更具有代表性。此外，研究中患者均采用了现代临床治疗手段，包括：所使用的化疗方案不同于以往研究中所用的早期的CMF化疗方案，而是标准的紫衫或蒽环类为基础的现代化疗方案；患者均采用了现代调强放疗技术，并且都接受了瘤床大分割加量放疗，为当代乳腺癌治疗带来的巨大进步，也为现代放化疗条件下中等剂量大分割照射提供了高质量的循证医学证据。
乳腺癌改良根治术后HFRT治疗的研究成果
针对于改良根治术后应用大分割放疗，团队也于2008年就开展了历时长达8年的大型非劣性、随机对照III期临床研究，研究比较了大分割放疗与常规分割放疗在高危乳腺癌患者改良根治术后的疗效，结果于2019年发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志，由中国医学科学院肿瘤医院独家完成。
研究纳入了高危乳腺癌患者：4个及以上腋窝淋巴结转移；如果接受新辅助治疗，化疗前乳腺原发肿瘤为T3或T4或淋巴结阳性。全部接受全身化疗和改良根治术后，共820例随机分配至常规分割放疗组（43.5 Gy/15次/3周，单次剂量2.9 Gy；n=409）或大分割放疗组（50 Gy/25次/5周，单次剂量2.0 Gy；n=401）。
入组患者的临床特征汇总
中位随访时间为58.5个月，5年LRR在大分割组为8.3%（95% CI 5.8～11.8），常规分割组为8.1%（95% CI 5.5～11.8），绝对差异为0.2%（95% CI -3.0～2.6），HR 1.10，非劣性P<0.0001，即大分割放疗并不比常规分割放疗疗效差。
两组患者的5年局部区域复发率结果
大分割组和常规分割组患者的5年OS率和DFS率也均无显著差异，5年OS率两组分别为84%和86%，DFS率两组分别为74%和70%。
两组患者的5年OS率和DFS率结果
不良反应方面，放疗后1~3级急性皮肤反应在大分割组分别为79.3%、8.2%、3.5%，而在常规分割组分别为68.7%、18.6%、7.8%，两组间具有统计学差异（P<0.0001）；其他放疗相关毒性反应两组均无显著差异。
该研究是全世界首个大型大分割放疗在乳腺癌改良根治术后患者中疗效和毒副作用的RCT研究，研究结果的发表，为改良根治术后胸壁加淋巴引流区大分割放疗提供了明确证据。
李晔雄教授也指出，此项研究为单中心随机对照研究，需要更长期的随访和更多的研究证实。当前，乳腺癌改良根治术后大分割放疗相关的多项RCT研究都在进行当中，期待今后能有更多的循证研究结果公布，为大分割放疗方案在我国及其他国家和地区广泛开展助力。
近几年，团队还针对大分割放疗做出了更多研究探索，并将成果分别发表于国际著名期刊，李晔雄教授在报告中逐一进行了分享。
乳腺癌改良根治术后HFRT治疗的时机选择
改良根治术后多久开始放疗不会对预后产生影响，是临床所关心的问题。为此，团队开展了一项针对高危乳腺癌改良根治术后和辅助化疗后放疗时机问题的研究，结果在2022年正式发表于《欧洲肿瘤学杂志》（European Journal of Cancer）。
研究共纳入584例接受“改良根治术→辅助化疗→放疗”治疗的高危乳腺癌患者，根据手术至放疗间期（SRI）和化疗至放疗间期（CRI）将患者各分为三组（SRI<180天、180~210天和>210天；CRI<28天、28~42天和>42天）。结果显示，在改良根治术后SRI＜210天（7个月）或辅助化疗后CRI＜42天（6周）开始接受放疗治疗，能够显著降低对OS产生的不利影响。
治疗时间间隔界值的曲线分布
SRI和CRI都显著影响了患者的OS率、DFS率、并且与远处转移（DM）率相关，但未显著影响LRR率。
通过研究可以看出，高危乳腺癌患者改良根治术后延迟HFRT治疗会影响远端控制和生存期，但不会影响到LRR。乳腺癌术后和化疗治疗后与放疗开始前的时间间隔至关重要，放疗应在乳腺癌术后210天（7个月）内和辅助化疗后42天（6周）内开始。
乳腺癌患者接受HFRT治疗后发生放射性甲减的研究
团队于2017年开始开展了一项前瞻性队列研究，旨在探索HFRT治疗对于乳腺癌患者甲状腺功能的影响情况，研究结果2023年1月发表于《国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志》（International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics，IJROBP）。
研究共纳入500例接受术后HFRT的乳腺癌患者，所有患者均接受胸壁/乳房放疗，同时有73.8%接受了区域淋巴结照射。放射性甲状腺功能减退（RHT）定义为TSH连续2次升高。中位随访21.9个月，26.2%患者出现RHT。与无锁骨上淋巴结放疗（SCRT）的患者相比，SCRT患者的2年累积RHT发病率显著增加（31.5%对11.4%，P<0.001）。
是否接受SCRT的两组患者的RHT发病率情况
TSH升高的峰值发生在RT后9个月（35.4%），随后逐步下降至10.9%。
治疗后TSH水平变化情况
多变量分析显示，基线TSH升高和甲状腺平均剂量（Dmean）增加是发生RHT的独立危险因素。调整基线TSH后，甲状腺平均剂量均值与RHT风险之间存在非线性关系。Dmean>21Gy是预测RHT的阈值（P<0.001）。可见，乳腺癌患者HFRT治疗后放射性甲功减退的发生率较高（26.2%），提示应在放疗治疗后6个月内开始检测甲状腺功能，同时HFRT治疗的甲状腺Dmean应控制在21Gy以下。
探讨乳腺癌改良根治术后HFRT治疗的成本效益
除了对于患者治疗疗效、开始时机等方面的探索，团队还对HFRT用于乳腺癌患者术后治疗的成本效益情况开展了研究探索。在2019年发表于《柳叶刀·肿瘤学》后，使用Markov模型对改良根治术后大分割放疗和常规分割放疗的成本效益进行了分析，研究终点为质量调整寿命年（QALYs）和增量成本效果比（ICER）。研究结果2021年发表于《乳腺》（Breast）杂志。
结果显示，与CFRT相比，HFRT在中国、法国和美国的数据中都显示降低了成本，在更长的时间内产生了更大的健康增益。由此可见，HFRT是高危乳腺癌患者减轻CFRT治疗经济负担的有效替代治疗手段。ICER会随时间变化，并随时间逐步增加，OS率是对ICER递增最有影响的参数。
李教授在报告最后总结了当前开展的多项HFRT相关研究带来的收获，可以看出，在疗效与安全性方面，乳腺癌改良根治术或保乳术后接受HFRT都不劣于CFRT；放疗与手术或化疗间的时间间隔对患者来说至关重要；辐射引起的甲状腺功能减退比较常见，给予放疗时甲状腺Dmean应低于21Gy；此外，HFRT更具有成本效益，能够为国家和患者减轻经济负担，对患者及社会都具有重要的现实意义。
审阅 中国医学科学院肿瘤医院 李晔雄教授
撰稿 中国医学论坛报 刘芊
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