激素受体（HR）阳性、HER2 阴性乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，在乳腺癌各亚型中预后较佳[1]。然而，随着HER2阳性乳腺癌抗HER2靶向治疗和三阴性乳腺癌强化治疗的发展，HR+早期乳腺癌的预后优势与其他分型乳腺癌逐渐缩小，HR+早期乳腺癌的预后仍有很大的改善空间，尤其是在新辅助治疗阶段。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国医科大学附属盛刘彩刚教授团队公布了一项阶段性研究结果，该研究探索了西达本胺联合EC-T化疗方案用于HR+早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性[2]，为这类患者预后的改善提供新方向、新选择。
专家简介
中国医科大学附属盛副院长；肿瘤中心主任
国家级人才
辽宁特聘教授
中国抗癌协会合成生物医药专委会 副主任委员
中国真实世界研究乳腺专业委员会 副主任委员
辽宁省医学会乳腺分会 候任主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤微无创治疗与组织重建专业委员会 主任委员
中国性学会乳腺疾病分会 副主任委员
辽宁省医学会伦理学分会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会 常委
辽宁省抗癌协会第七界理事会 常务理事
纽约科学院特邀专家
中国医科大学附属盛肿瘤中心临床试验秘书
专注乳腺癌临床研究及转化研究
以第一作者发表多篇SCI论文，单篇最高 IF=17.694
获得辽宁省科技进步一等奖
CSCO青委会委员
中国性学会乳腺分会委员
辽宁省生物治疗学会肿瘤微创治疗与组织重建学会委员
辽宁省生命关怀协会肿瘤分会委员
辽宁省生命关怀协会营养学分会委员
研究背景
在HR+/HER2-乳腺癌中，新辅助化疗和内分泌治疗的病理完全缓解率（pCR）低，客观缓解率（ORR）也不高，因此迫切需要更有前景的替代方案。西达本胺是一种口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，与依西美坦联合治疗HR+晚期乳腺癌患者时显示出良好的疗效和安全性。这项 MUKDEN 05 研究旨在评估西达本胺和EC-T化疗方案联合作为 II-III 期HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助治疗策略的疗效和安全性。
研究方法
本研究为多中心、单臂、II期研究。符合条件的患者每周两次口服 20 mg 西达本胺（在第 1、4、8 和 11 天），服用 2 周，停药1 周。EC-T的剂量和给药方案如下：每3周表柔比星 90 mg/m2和环磷酰胺 600 mg/m2，共4个周期，随后每3周多西紫杉醇100 mg/m2，共4个周期。本研究创新性使用了残余肿瘤负荷 (residual cancer burden) RCB 0-I 的比例作为研究终点。关键的次要研究终点包括pCR、ORR和安全性。RCB评分和分级在所有乳腺癌亚型中具有独立预后效能，并可推广到多种临床环境，RCB 的前瞻性评估可被视为新辅助治疗后标准病理学报告的一部分。RCB 评估在病理学家之间具有高度可重复性，并且 RCB 评分和分级已在单中心和多中心研究中被验证。残余肿瘤负荷 (RCB) 方法于2007 年首次提出，旨在通过提供一套标准方法来评估和量化新辅助化疗后乳房和腋窝淋巴结中残留病灶的程度。相较传统pCR终点，RCB为患者后续治疗提供了更多信息。
图. 研究设计
研究结果
2022 年 5 月至 2022 年 8 月期间，共有 35 名患者入组。27名患者可进行病理学评估。其余8例患者已完成新辅助治疗，等待手术。RCB 0-I 的比例为 37% (95% CI, 23.2-53.7%)。ORR 为 86%（95% CI，70.6-93.7%）。4名患者（15%；95% CI，5.91-32.5%）实现了 bpCR，1名患者（4%；95% CI，0.67-18.3%）实现了 tpCR。大多数不良事件 (AE) 为 1 级或 2 级。3/4 级 AE 包括中性粒细胞减少症 (21.1%) 和血小板减少症 (15.8%)。
研究结论
西达本胺和EC-T的联合方案具有可接受的安全性和令人鼓舞的临床反应，为早期HR+/HER2- 乳腺癌患者的新辅助治疗提供了新的选择。未来，需要进一步的研究来验证这些发现。
研究解读
HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗面临挑战，亟需更优解
新辅助治疗已成为乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，可为患者实现降期手术、降期保乳、降期保腋窝和提供体内药敏等重要信息[3]。同时，新辅助治疗后达到pCR的患者，其术后5年生存率也较高[4]。HR+/HER2-乳腺癌的新辅助疗法主要包括新辅助化疗（NCT）和新辅助内分泌治疗（NET），但对于HR+的乳腺癌患者而言，常规采取的新辅助化疗模式疗效并不理想，患者达到pCR的比例仅为6%~12%左右，其中HR+/HER2-患者约为7%[5-7]。此外，一项随机、对照、II期研究[8]在239例绝经后HR+早期乳腺癌女性中比较了NCT与NET（芳香化酶抑制剂）的临床获益，结果表明，接受3个月依西美坦或阿那曲唑新辅助治疗的患者，与接受多柔比星＋紫杉醇的患者在pCR率（3%和6%）、疾病进展率（9%和9%）、保乳手术率（33%和24%）方面均无统计学差异（p>0.05）。因此，临床上亟待探索对HR+/HER2-患者更为敏感、有效的新辅助治疗策略。
西达本胺引领了内分泌联合治疗的新局面，带来了更广阔的前景和可能
HDAC是组蛋白修饰过程中的重要酶类，可干扰正常细胞周期和代谢而导致肿瘤的发生发展。HDAC抑制剂可通过抑制HDAC活性，提高组蛋白乙酰化水平，通过多个信号通路而导致肿瘤细胞周期停滞，促进肿瘤细胞分化和凋亡[9]。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗中，基于多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验——ACE研究[10]，我国自主研发的HDAC抑制剂西达本胺一举突破实体瘤瓶颈，为HR+晚期乳腺癌带来良好的生存获益和安全性。2019年，西达本胺在我国获批用于内分泌治疗复发或进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并且基于真实世界数据，成为了CDK4/6抑制剂进展后患者的优先推荐。这无疑提示了西达本胺在HR+/HER2-乳腺癌中的重要临床价值，也为其在早期乳腺癌的临床应用提供了更多可能。
展望靶向治疗时代，HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗探索开启新征程
目前，随着对肿瘤生物学的理解深入和新型药物的涌入，靶向联合方案已经由晚期患者向早期患者中逐步推进，并且显示出令人期待的治疗潜力。本研究中，西达本胺联合EC-T化疗方案的主要研究终点RCB 0-I 比例达到了 37%，ORR达到了86%，并且有4名患者和1名患者分别实现了 bpCR和tpCR。同时，治疗方案中大多数AE为1-2级，3级主要是中性粒细胞减少和血小板减少，可控可逆。此外，2022年SABCS大会上还公布了NeoTEE研究[11]，其探索了西达本胺+内分泌治疗在HR+／HER2-早期乳腺癌患者新辅助治疗中疗效和安全性。
结果显示，西达本胺+内分泌治疗的客观缓解率（ORR）为75%（18/24），疾病控制率（DCR）则达到100%。14例患者在新辅助治疗后成功接受了手术，其中，1例在术后达到了pCR，8例患者则免除了术后的辅助化疗。安全性方面，大多数AE为1或2级。
综上，西达本胺联合方案在HR+/HER2-乳腺癌中展示了令人欣喜的疗效与安全性，除通过治疗带来的直接获益以外，新辅助治疗还将为探寻HR以外的疗效和耐药标志物研究提供重要平台，为早期发现治疗敏感信息和逆转传统内分泌及靶向治疗耐药提供临床指导，患者获益有望进一步提升。因此，期待未来能够有更多的临床研究和相关治疗方案，为HR阳性早期乳腺癌实现更精准的个体治疗，最大实现长期治愈的目的。
[1] 丛斌斌, 王永胜. 激素受体阳性早期乳腺癌治疗现状与挑战[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(8):8.
[2] Niu N, et al. Neoadjuvant tucidinostat combined with chemotherapy for hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer. 2023 ASCO
[3] 《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2022年版）》专家组 . 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2022年版）［J］. 中国癌症杂志, 2022, 32 (1): 80-89.
[4] Loibl S. Curr Opin Obstet Gynecol,2015, 27(1) : 85－91.
[5] Penault-Llorca F, et al. Int J Oncol，2003, 22(6) : 1319－1325.
[6] Gianni L，Eiermann W, et al. Lancet Oncol, 2014, 15(6) : 640－647.
[7] Fayanju OM, et al. Ann Surg, 2018, 268(4):591－601.
[8] Semiglazov VF，et al. Cancer，2007，110（2）：244⁃254.
[9] Minucci S, et al. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6(1):38-51.
[10] Jiang Z, et al. Lancet Oncol. 2019;20(6):806-815.
[11] A phase Ⅱ, single-arm study of histone deacetylases inhibitor Tucidinostat and Exemestane as neoadjuvant therapy in patients with hormone receptor positive HER2 negative breast cancer (NeoTEE trial). 2022 SABCS.
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