这个指标越高，HER2 阳性乳腺癌的复发风险越低 | 2023 ASCO 精粹

导读：在过去的 20 年中，由于综合化疗和多种靶向药物联合等新治疗策略，早期 HER2 阳性乳腺癌患者的结局显著改善。不过，有些患者可能接受了过度治疗，还有些患者即使接受了标准治疗仍然会复发。寻找有效的预后和预测性生物标志物，更好地根据风险因素为患者量身定制治疗方法是亟需解决的问题。

TIL 水平越高，乳腺癌复发风险越低

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，在 2014 年，研究者们开发了一种使用光学显微镜定量乳腺癌样本 HE 染色切片上 TIL 百分比的方法，这种方法无需额外染色，实用、直接且易于应用。研究表明，TIL 数量与乳腺癌事件风险的对数呈线性关系：TIL 数量每增加 10%，调整其他预后临床病理因素后，侵袭性复发或死亡风险、远处复发或死亡风险、单独死亡风险分别显著降低 13%（95%CI：9% 至 17%）、17%（95%CI：12% 至 22%）和 16%（95%CI：11% 至 21%）。这些数据支持 TIL 作为 TNBC 亚型中的第一个预后生物标志物 ^[1]。FinHER 试验发现在 HER2 阳性乳腺癌中，TIL 和曲妥珠单抗治疗之间存在显著的相互作用 ^[2]。那么，TIL 能不能预测 HER2 阳性患者使用曲妥珠单抗的疗效呢？为了评估结果的可靠性，研究者对曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌的随机试验进行了荟萃分析。在 2023 ASCO 大会上，研究者口头报告了这项研究（Abstract：508）结果 ^[3]。

TIL 水平与 HER2 阳性患者曲妥珠单抗治疗效果无相关性

研究方法

5 项随机对照试验 (NSABP B-31、FinHER、HERA、Intergroup N9831、PACS-04) 共 4097 例患者有 TIL 定量检测数据。所有试验都参与了早期乳腺癌试验协作组 (EBCTCG) 关于曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的荟萃分析 ^[2]，该分析发现相比于化疗，化疗+曲妥珠单抗治疗有显著获益。采用国际指南对 TIL 进行评估，HERA 采用数字 TIL 评分。主要终点是至首次复发的时间。Cox 回归校正试验、治疗组和淋巴结状态等可能的混杂因素，以评估预后价值。采用标准分层 logrank 检验评估曲妥珠单抗治疗的差异效果。

研究结果

TIL 的中位百分比为 13%(四分位距 5-30)，只有不到 10% 的患者 TIL＞50%。

TIL 的预后价值得到了证实，TIL 较高的患者复发风险较低 (TIL 每增加 10% 的校正风险比为 0.90 (95% CI 0.87- 0.93)， p＜0001)，两个治疗组的效果相似。

复发率随着 TIL 的增加而逐步降低，未校正的 10 年复发率从 TIL＜10% 患者的 30% 下降至 TIL 为 70% 患者的 15%。

TIL 与年龄无明显相关性，但是 ER 阴性、淋巴结阴性患者 TIL 评分更低（P＜0.0001）。

TIL 对复发的预后影响

>>>> 

较高的 TIL 值与较低的复发风险独立相关；

>>>> 

TIL 每增加 10%，针对试验、治疗组、年龄、淋巴结状态、分级、ER 状态进行校正的 HR 为 0.86 (0.82 0.89) ；

>>>> 

有无曲妥珠单抗治疗，TIL 的作用相似 (相互作用 P = 0.96) ；

>>>> 

未发现复发风险极低的人群；

>>>> 

HIL 高水平的患者或淋巴结阴性患者数量有限；

>>>> 

TIL 值无明确的预后界值；

>>>> 

根据 TILs 百分比将预测分析分层为 5 组；

>>>> 

将 TILs 的预测效果分为 5 组 (0 ～ 9、10 ～ 19、20 ～ 39、40 ～ 59、60+)。

曲妥珠单抗在有和无 TIL 数据患者中的作用一致 (P = 0.2)

不论 TIL 状态如何，曲妥珠单抗组复发率均明显降低

研究结论

总体而言，TIL 每增加 10%，HER2 阳性乳腺癌复发率降低约 14%，没有证据表明 TIL 与曲妥珠单抗治疗之间存在相互作用。曲妥珠单抗绝对有效，不论 TIL 状态如何。

小结

这项荟萃分析无法重现 FinHER 结果，没有迹象表明曲妥珠单抗治疗后的复发率降低比例因 TIL 而异，虽然 TIL 不能预测曲妥珠单抗在 HER2 阳性患者的疗效，但是研究也表明不论 TIL 水平如何，曲妥珠单抗治疗绝对有效。研究证实了 TIL 在乳腺癌患者中的预后作用。TIL 检测简便、经济、易行，研究进一步支持 TIL 定量检测作为乳腺癌患者日常病理的常规部分。

  参考文献：

[1]Loi S, et al. Journal of clinical oncology. 2019 Mar 1;37(7):559-569. 

[2]Loi S, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1544-50.

[3]Do TILs predict benefits from trastuzumab therapy for HER2 positive breast cancer? Meta-analysis of individual patient data from 4097 women in 5 trials. 2023 ASCO Abstract 508.

[4]Lancet Oncol. 22(8),1139-50,2021.

作者：钱多乐；编辑：HUan；

排版：乐乐；