乳腺癌内分泌治疗历经百年发展，如今，卵巢功能抑制(OFS)、芳香化酶抑制剂(AI)及CDK4/6抑制剂等内分泌治疗手段已经成为激素受体阳性(HR+)乳腺癌治疗中的重要组成部分，在早期、晚期患者的治疗中发挥重要作用。
其中，对于早期HR+乳腺癌患者，在术后辅助治疗中是否需使用OFS，目前在部分临床医生中仍存在争议。究竟哪部分患者可从OFS中获益？本文结合国内外四大权威指南带读者进行梳理，探讨不同指南中对于早期HR+乳腺癌患者术后复发风险的分层及OFS的应用。
专家简历
西安交通大学第一附属医院乳腺外科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国整形美容协会科技创新与器官整复分会乳房修复与再造专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会外科肿瘤专业委员会常务委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺专科医师分会常务委员
陕西省抗癌协会甲状腺癌专业委员
高危复发风险绝经前患者应接受OFS，中危患者亦是如此
中国临床肿瘤学会（CSCO）推出的诊疗指南是国内最具影响力的临床实践指南之一。在《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）》中[1]，对于绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，推荐按照转移淋巴结数目、肿瘤大小、Ki-67指数等因素进行风险分层。其中，对于转移淋巴结阳性≥4个，或淋巴结阳性1～3枚，或淋巴结阴性且伴有G2/G3、T＞2cm、高Ki-67其中之一的患者采取基于OFS的辅助内分泌治疗方案，即高、中危复发风险患者都需要接受OFS。
而在《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》中[2]，同样推荐高、中危绝经前激素受体阳性乳腺癌患者接受OFS的内分泌治疗，其具体高、中危分层因素如下表：
OFS可降低既往化疗患者复发风险、改善生存
根据上述国内指南看来，对于高、中危复发风险的患者，应采取OFS以降低复发风险。而同时，高、中危复发风险患者同样符合辅助化疗的适应症，那么OFS是否适宜接受化疗的绝经前患者呢？
SOFT研究是一项由国际乳腺癌研究小组(IBCSG)于2003年启动的III期临床研究，以探索OFS对于接受他莫昔芬(TAM)辅助治疗的绝经前乳腺癌患者的疗效。其8年随访结果显示，OFS+TAM方案较TAM单药可降低既往接受化疗的绝经前早期HR+乳腺癌患者41%的死亡风险（8年OS率 89.4% vs. 85.1%，HR 0.59，95%CI：0.42～0.84）和24%的复发风险（8年DFS率 76.7% vs. 71.4%，HR 0.76，95%CI：0.60～0.97），在后续的12年随访数据中，同样针对既往接受化疗的患者队列，OFS+TAM方案较TAM单药的12年远处复发率(DRF)绝对值降低2.6%(77.7% vs. 75.1%)，12年OS率绝对值提高4.7%(83.6% vs. 78.9%)[3,4]。
在SOFT研究与另一项探讨芳香化酶抑制剂(AI)或TAM联合治疗绝经前患者的TEXT研究的联合分析中同样证明了OFS+AI 5年的获益[5]。此外，该研究的进一步综合定量分析还指出，OFS联合AI的绝对获益相关因素为年龄＜35岁、≥4个淋巴结阳性、组织学3级[6]。基于上述研究，可看出对于既往接受化疗的患者，同样应接受OFS以降低复发风险，延长生存。
国内外指南推荐OFS人群一览
目前，在国内外多部指南、共识中[1,7-9]，均推荐对于化疗后、中高危复发风险的HR+绝经前患者接受含OFS的内分泌治疗：
NCCN BC指南（2023 v4）
符合以下任意条件的绝经前患者：T＞0.5cm且PN0、拟行化疗者，若21基因评估RS＜26分或未知；PT1~3且PN1MI/PN1（1~3个阳性淋巴结）患者。
CSCO BC指南（2023）
符合以下任意条件的绝经前女性：G2或G3；T＞2cm；1~3个阳性淋巴结；≥4个阳性淋巴结。
St Gallen EBC共识（2021）
符合以下任意条件的绝经前患者：I/II期乳腺癌复发风险、年龄＜40岁、化疗后仍处于绝经前状态、RS（16-25分）；III期乳腺癌。
CACA-CBCS诊疗指南与规范（2022）
符合以下任意条件的绝经前患者：高复发风险的患者；中复发风险且STEEP高分患者；多基因检测有不利因素的患者。
中高危绝经前患者的GnRHa如何选择？戈舍瑞林植入剂或为优选
既然对于中、高危复发风险患者及接受辅助化疗的患者均应考虑接受OFS，那么在临床实践中应如何选择OFS？目前，相比起侵入式、不可逆的手术OFS，以促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)为代表的药物OFS在临床中应用更广。
目前，在我国已获批适用于乳腺癌的GnRHa中，戈舍瑞林植入剂是目前唯一在Ⅲ期临床研究中联合TAM对比单纯TAM取得显著生存获益的药物。在一项韩国Ⅲ期临床研究ASTRRA中，针对年龄≤45岁、既往接受过根治性手术、化疗后仍未绝经或月经复潮的高危ER+乳腺癌患者，5年随访数据显示，戈舍瑞林植入剂+TAM较TAM可降低HR+乳腺癌化疗患者31%的复发风险（5年DFS率 91.1% vs. 87.5%，HR 0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.033）和69%的死亡风险（5年OS率 99.4% vs. 97.8%，HR 0.31，95%CI：0.10～0.94，P=0.029）。8年随访数据显示，戈舍瑞林植入剂+TAM较TAM 8年DFS率绝对获益为5.2%(85.4% vs. 80.2%，P=0.0027)，戈舍瑞林植入剂+TAM组的8年OS率则达到96.5%[10,11]。
此外，戈舍瑞林植入剂采用独特的缓释植入剂型，可以在患者体内达到较为稳定的药物释放，维持治疗所需的血药浓度，3.6mg长效植入剂型起效时间可达1个月[12]，疗效稳定、持久。
小结：中、高危复发风险及化疗经治患者均应接受OFS
结合国内外权威指南，对于具备转移淋巴结阳性、肿瘤大小、Ki-67指数、年龄等因素，处于中、高危复发风险的绝经前HR+早期乳腺癌患者，及既往接受化疗的患者，均应考虑在内分泌治疗中增加以戈舍瑞林植入剂为代表的药物OFS，以降低患者复发风险，带来更长的生存获益。
[1] CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）
[2] 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）
[3] Francis PA, et al. N Engl J Med. 2018 July 12; 379(2): 122–137.
[4] Regan MM, SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM 2021, Poster#GS2-05.
[5] PAGANI O, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer [J]. N Engl J Med, 2014, 371(2):107-118.
[6] REGAN M M, et al. Absolute benefit of adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer: TEXT and SOFT trials [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(19):2221-2231.
[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. V4.2023.
[8] THOMSSEN C, et al. St. Gallen/Vienna 2021: a brief summary of the consensus discussion on customizing therapies for women with early breast cancer[J]. Breast Care (Basel), 2021, 16(2): 135-143.
[9] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022版）
[10] Kim HA, et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):434-443.
[11] Baek S Y, Noh W C, Ahn S H, et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial[J]. 2022.
[12] 丁源、陈新、涂家生、孙春萌. 蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展[J].中国药科大学学报, 2020, 51(4):8.DOI:10.11665/j.issn.1000-5048.20200407.
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