乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，也是我国女性发病率最高的恶性肿瘤。早期乳腺癌患者通过手术有望达到根治，但术后仍有复发风险，为了降低术后复发、转移风险，需要采取化疗、放疗等治疗手段进行术后辅助治疗。
人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）是乳腺癌中的一类分子亚型，约10-20%的早期乳腺癌（EBC）患者为HER2+，该类患者复发风险更高，近日，早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG)发表于The Lancet oncology的一项大型荟萃分析为降低HER2+患者复发、死亡风险提供了参考依据，研究指出，对于HER2+EBC患者，在辅助化疗基础下联合使用1年曲妥珠单抗可以显著降低复发和死亡率，且这一获益不受肿瘤或患者临床状态影响。
研究背景
根据世界卫生组织旗下癌症研究机构发布数据，乳腺癌已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤，是全球人民所共同面对的巨大健康威胁。而EBC患者通过根治性手术有望达到治愈，不过，即便接受手术，也仍有患者可能于术后复发、转移，为了降低术后复发、转移风险，辅助治疗已经在EBC患者的治疗中取得广泛应用。
曲妥珠单抗是针对HER2+乳腺癌的经典治疗用药，作为一种靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，曲妥珠单抗在晚期HER2+患者的治疗中，可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而在HER2+EBC患者的辅助治疗中，此前也已证实了其延长患者无病生存期（DFS）的能力。本次荟萃分析尝试进一步分析曲妥珠单抗的治疗优势人群，探索不同个体因素是否会对曲妥珠单抗辅助治疗的疗效产生影响，包括HER2扩增水平、激素受体状态、肿瘤生物学特征等。
研究简介
该研究纳入了2010年1月1日之前开展的相关HER2+EBC的7项临床研究，总计纳入了13864例HER2+EBC患者。在本次分析中，患者被随机分配至试验组（接受曲妥珠单抗联合辅助化疗）和对照组（单纯辅助化疗），研究排除了既往使用其他抗HER2靶向治疗药物的患者，包括帕妥珠单抗、拉帕替尼等。研究者对入组患者的各类个体情况进行了评估，包括患者年龄、绝经状态、体重指数（BMI）、肿瘤生物学特征、淋巴结转移情况、激素受体状态[含雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR）]、Ki-67等，并统计了这些患者首次发现远处复发或局部复发以及多原发肿瘤的部位和日期。
研究主要终点为任何形式的乳腺癌复发（包括对侧新发乳腺癌、局部复发或远处复发），乳腺癌导致的死亡，无复发死亡率及全因死亡率。并针对复发部位，曲妥珠单抗和化疗序贯还是同步治疗，HER2扩增水平，年龄，ER/PR表达情况，淋巴结转移情况，肿瘤直径和分级，组织学分类，随访时间等进行亚组分析。
研究结果
纳入分析的13864名HER2+EBC患者总计历经中位10.7年的随访，期间出现3685例复发（26.6%）和2738例死亡（19.7%）死亡，死亡患者中有347例（12.7%）经判断死因和乳腺癌无关。
汇总分析显示，曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗显著降低了疾病复发风险（RR 0.66, 95% CI 0.62 - 0.71；P<0.0001）以及乳腺癌相关的死亡率(0.67, 0.61 -0.73;P<0.0001），这一结果也与纳入的7项研究结果一致。
此外，曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗的10年复发风险绝对获益为9%（P＜0.0001），乳腺癌相关死亡率绝对获益为6.5%（P＜0.0001），全因死亡率绝对获益为6.4%（P＜0.0001），不过，在无复发死亡率方面，二者则并无显著差别（P=0.35）。
在不同复发部位方面，曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗改善了远处复发(RR 0.63, 95% CI 0.57～0.70）和局部复发( 0.72, 0.59 ～0.89)的发生风险，但是对于对侧新发乳腺癌的发生风险并无显著影响。
其中，值得注意的是，在辅助治疗的第一年内，曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗的复发风险改善最为明显（RR 0.53, 99% CI 0.46～0.61)，但在第2~4年（0.73, 0.62～0.85）和5～9年间（0.80, 0.64～1.01）也仍可降低复发风险。而无论患者的ER状态如何，曲妥珠单抗都可以带来相似的复发风险改善(ER阴性：RR 0.62, 95% CI 0.56～0.69 vs ER阳性：0.67，0.60～0.74)。
除此之外，其他预设分层因素（包括年龄、BMI、曲妥珠单抗治疗时间等）则都观察到一致的复发改善。较为值得关注的是，虽然不同淋巴结状态组间的复发风险降低比例较为接近，但是淋巴结受累较多的患者（N分期较高），5年复发风险绝对获益最大(N0：5.7%，95% CI 3.1～8.3；N1～3: 6.8%，4.7～9.0；≥N4：10.7%，7.7～13.6)。
对于未出现复发的患者，曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗的死亡风险（RR 0.90, 95% CI 0.72～1.12；P = 0.35）和心血管疾病所致死亡事件（RR 1.23, 95% CI 0.73～2.06；P = 0.44） 无显著统计学差异。在曲妥珠单抗需特别注意的心脏毒性方面，仅有1项研究报告了相关数据，指出曲妥珠单抗联合化疗组发生充血性心力衰竭和无症状性左室射血分数下降的风险高于单纯化疗组，不过总体发生率较低，未观察到曲妥珠单抗联合化疗组发生5级不良反应。
讨论&总结
本次EBCTCG发表的这项荟萃分析进一步验证了曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗HER2+EBC患者，对比单纯辅助化疗可有效降低复发和死亡风险，包括局部复发和远处复发，巩固了曲妥珠单抗作为HER2+BC患者标准治疗用药的地位。而在亚组分析中，则发现无论淋巴结状态、肿瘤分级、肿瘤直径和组织学亚型，曲妥珠单抗的加入均能减少疾病复发。对于N分期较高的患者，复发风险绝对获益更高，不过，即便对于N0患者，曲妥珠单抗辅助治疗也同样可降低复发风险。
对于安全性方面的考量，来自一项研究的数据提示，曲妥珠单抗的联合使用极少导致严重不良反应。而通过与其他抗HER2靶向治疗的联合使用，曲妥珠单抗的疗效还有望进一步提高。未来可尝试在不同患者的不同病程治疗中（如HER2+EBC患者的新辅助治疗）探索更多联合方案的可能性。
[1].Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group (EBCTCG),Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13 864 women in seven randomised trials.[J].Lancet Oncol 2021,22(8):1139-1150.
[2].Sara M Tolaney , Nabihah Tayob , Chau Dang，et al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial.[J].J Clin Oncol,2021,9(21):2375-2385.
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