2024版《CSCO BC 诊疗指南》更新要点——晚期乳腺癌篇
2024 全国乳腺癌大会暨「 中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会 」于 2024 年 4 月 12 日至 13 日在北京召开，本次会议的最大亮点是重磅发布《CSCO 乳腺癌诊疗指南 2024 版》。大会上，江苏省人民医院殷咏梅教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授以及复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享了 HER2 阳性、HR 阳性、三阴性、和 HER2 低表达晚期乳腺癌的指南更新内容。「 丁香园肿瘤时间 」现将相关要点整理如下，以飨读者。表 2：HR+ 晚期乳腺癌具体治疗方案推荐（红色为调整内容）更新要点解析 1：未经内分泌治疗分层中，1 级推荐不再区分不同 CDK4/6 抑制剂，所有的 CDK4/6 抑制剂均已在国家药品监督管理局（NMPA）获批治疗晚期激素受体阳性乳腺癌适应症并且均进入《国家医保目录 2023 版》。更新要点解析 2：1 级推荐也不再区分不同 CDK4/6 抑制剂；鉴于《国家医保目录 2023 版》批准了依维莫司治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的 HR+/HER2-、绝经后晚期女性乳腺癌患者及相关临床研究结果，依维莫司+AI 证据级别由 2A 调整为 1A。更新要点解析 3：NSAI/SAI 治疗失败分层中，氟维司群+瑞波西利证据等级由 1B 调整为 1A，I 级推荐：基于氟维司群+瑞波西利的 MONALEESA-3（2L+早期复发）和 MONALEESA-3（ITT）两项 3 期临床研究，研究结果显示氟维司群+瑞波西利组总生存期（OS）有显著性获益。更新要点解析 4：CDK4/6i 治疗失败分层，III 级推荐新增 AKT 抑制剂+内分泌方案：基于入组 69% 既往 CDK4/6i 治疗人群的 3 期 CAPItello-291 研究，研究结果显示 AKT 抑制剂 Capivasertib 联合氟维司群的无进展生存期（PFS）有显著获益。T. 紫杉类药物，包括白蛋白紫杉醇、多西他赛、紫杉醇；X. 卡培他滨；G. 吉西他滨；N, 长春瑞滨；P. 铂类包括卡铂、顺铂。- 2024 CSCO BC 晚期 TNBC 指南中的 1 级推荐全部是化学治疗或含有化疗的联合治疗；
- 化疗方案的推荐既包括众多的单药选择也包括了一些联合方案，临床实践中要根据患者的临床病理特点以及器官功能状态合理选择单药或联合化疗；
- 特别期待随着循证医学证据的增加，将来能有更多的化疗药物或含有化疗的新联合方案改写晚期 TNBC 指南。
- 靶向 BRCA 突变的 PARPi 的成功已经改写晚期 TNBC 的国内外指南，靶向 NTRK 融合的治疗写入了 NCCN 指南，但这些靶向治疗仅适合小部分人群；
- 在精准检测指导下的进一步分型及靶点检测是肿瘤研究最为重要的发展方向，目前一些针对三阴性乳腺癌的靶向治疗研究正在如火如荼地进行中。期待在不久的将来能够有更多高效的靶向治疗药物写入 CSCO BC 晚期 TNBC 指南。
- 随着一系列循证医学证据的出现（KN355 及 TORCHLIGHT 研究）以及药物可及性的提高，免疫治疗已经成为 PD-L1 阳性晚期 TNBC 的重要选择。
- 戈沙妥珠单抗在我国晚期 TNBC 适应症的获批丰富了我国晚期 TNBC 的临床选择；
- 目前还有其它 ADC 类药物针对晚期 TNBC 的研究以及 ADC 联合免疫治疗的部分临床研究显示出令人鼓舞的初步疗效，可以预期必将有越来越多的 ADC 类药物或含有 ADC 的联合方案进入 CSCO 晚期 TNBC 的指南推荐。
表 7：HER2+ 晚期乳腺癌具体治疗方案推荐（红色为调整内容）H、P：国内已获批的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及其皮下制剂；TKI 包括：吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼。更新要点 1：曲妥珠单抗治疗敏感 I 级推荐：TH+吡咯替尼方案证据级别由 2A 调整为 1A，THP 方案证据级别由 1B 调整为 1A，HP 方案新增皮下制剂推荐。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展随机、双盲、多中心、3 期 PHILA 研究旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗 HER2 阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究主要终点为研究者评估的 PFS。结果显示，吡咯替尼显著降低 59% 疾病进展或死亡风险（mPFS：24.3 vs. 10.4 个月；HR = 0.41；95%CI：0.32-0.53；P<0.001）。亚组分析表明：无论（新）辅助阶段是否使用过曲妥珠单抗，试验组取得一致的 PFS 获益。综合循证医学证据，临床实践和药物可及性，指南将 TH+吡咯替尼方案和 THP 方案的证据级别均调整为最高的 1A 级。更新要点 2：曲妥珠单抗治疗失败：吡咯替尼联合卡培他滨方案推荐级别不变；T-Dxd 由 II 级调整为 I 级推荐，T-DM1 由 I 级调整为 II 级推荐。德曲妥珠单抗（T-DXd）是新一代 ADC，具有均质性好、药物抗体比高（DAR = 8）、抗肿瘤旁观者效应等优势，针对其开展的 DESTINY-Breast 系列研究（简称 DB 系列研究）涵盖了 HER2+和 HER2 低表达、早期和晚期治疗的全程管理，取得了众多突破进展。2022 年 3 月发表于 NEJM 的数据显示 DB-03 研究达到主要终点，T-DXd 组的 PFS 相较于 T-DM1 组有显著改善。该研究树立了 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准，已经获得 NCCN、ASCO、ESMO 等国际权威指南推荐。由于 T-DXd 在中国已获批适应症，指南将 T-DXd 的推荐级别从 II 级调整为 I 级推荐。更新要点 3：TKI 治疗失败：II 级推荐中 T-DXd 的证据级别由 2A 调整为 1A。对于 TKI 治疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌，目前尚无级别较强的循证医学证据，因此指南中暂无Ⅰ级推荐方案，Ⅱ级和Ⅲ级推荐主要基于临床需求、真实世界数据和 HER2 阳性乳腺癌中国专家共识。T-DXd 作为第三代抗 HER2 ADC，其抗肿瘤效应得到进一步提升。TH3RESA 研究的结果支持 T-DM1 可作为 TKI 治疗失败患者的治疗选择，对于既往接受 ≥2 种抗 HER2 治疗方案（包括曲妥珠单抗和拉帕替尼）的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，与 TPC 组比较，T-DM1 组中位 PFS 延长近 3 个月，中位 OS 延长近 7 个月。另一类 TKI +化疗由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐，既往 TKI 治疗失败，换用另外一种 TKI 联合化疗方案是基于回顾性研究的结果。江泽飞教授牵头的一项真实世界研究表明，对于既往拉帕替尼进展的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，换用另一种 TKI 吡咯替尼的中位 PFS 优于换用 T-DM1。- 早期乳腺癌中，HER2 低表达与 HER2 IHC 0 相比是否生存更优结果不一，荟萃分析提示前者无病生存期（DFS）和 OS 更好，大型数据库显示前者 OS 更佳但差异很小，部分小型研究则未能显示两者差异；但就新辅助治疗而言，前者病理完全缓解（pCR）率往往更低，部分证据表明仅在未达 pCR 的患者中 HER2 低表达提示有更好的生存预后；
- HER2 低表达可视为一种新治疗分型，对于晚期患者，HER2 低表达提示可从 T-DXd 等新型抗 HER2 ADC 治疗中获益，且与检测的样本类型（空芯针标本/手术标本）无关。部分数据显示，基于复发转移而非原发病灶评估的 HER2 低表达相较 HER2 IHC 0 才更具有 OS 长的预测价值，且该结论仅在 ER 阴性人群中成立；
- 原发病灶或复发转移后任何时点检测到的 HER2 低表达状态均提示可尝试T-DXd 等新型抗 HER2 ADC，如前病程中样本检测均仅为 HER2 IHC0，可考虑再活检以重新评估。
- 标本的类型（空芯针标本/手术标本）、获取部位、处理方式等都可能影响 HER2 低表达的判定。HER2 低表达具有时空异质性，同一部位不同时间或者同一时间不同部位的检测结果可以不同。在中国数据中，有 30-40% 比例的原发灶 HER2 IHC 0 患者复发灶转变为 HER2 低表达，国外有研究表明，对于三阴性乳腺癌，随着重复活检次数增加，HER2 低表达判定的累积频率会不断增加；
- DAISY 研究显示 HER2 IHC 0 也有一部分患者从 T-DXd 中获益，DB-06 研究特别包括了 HER2 超低表达（IHC>0 且 <1 定义为 ≤10% 的肿瘤细胞中出现微弱或几乎不可见的膜染色）的队列，未来，从 T- DXd 中获益的 HER2 表达下限可能发生改变。
- 对于 HER2 低表达的早期乳腺癌，新辅助治疗和辅助治疗参照本指南中的三阴性乳腺癌和 HR+ 乳腺癌的相应部分进行推荐即可；
- 对于 HER2 低表达的晚期乳腺癌，解救治疗建议见下文。
DB-04 研究对比了 T-DXd 与医生选择的化疗方案的疗效，结果提示对于既往接受过 1～2 线治疗的患者，T-DXd 疗效显著优于医生选择的化疗，尤其在 HR+ 这一预设亚组中，获益更加明显。TROPiCS-02 研究探索了 HR+/HER2- 乳腺癌、紫杉醇及 CDK4/6i 治疗失败后的治疗选择，结果提示与医生选择的单药化疗相比，戈沙妥珠单抗能够显著改善患者的 PFS 及 OS；在 HER2 低表达和 HER2 不表达人群中，戈沙妥珠单抗均能显著延长 PFS。激素受体阴性 HER2 低表达患者应先参照 TNBC 治疗，推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选 ADC 治疗，可以选择戈沙妥珠单抗或 T- DXd。BEGONIA 研究中的队列 7 探索了 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性 TNBC 患者的安全性、耐受性和初步疗效，结果显示客观缓解率可达 79%，表现出了可控的安全性和高且持久的反应。
一项 II 期研究探索了 SKB264 对 TNBC 患者的作用，其中 89.8% 患者入组前接受过至少 3 线针对转移性乳腺癌的治疗，结果提示 SKB264 的中位 PFS 可达5.7个月，显示出良好的应用前景。ADC 治疗后，包括 PARPi（BRCA1/2 突变）、抗血管生成药物等，都可以成为这类患者的可选方案。
表 8：HER2 低表达晚期乳腺癌具体治疗方案推荐内容整理：毛阳、吕雄；编辑：lsh
内容来源：2024 CSCO BC
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