乳腺癌新辅助治疗带来的新思考

原标题：乳腺癌新辅助治疗带来的新思考

2019年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已经结束，但众多重量级研究结果公布带来的余波仍未消退，这些研究结果引人思考，同时也敦促临床观念的不断转变。12月21-22日，在2019年逸仙乳腺癌论坛上，肿瘤资讯有幸采访到中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、广东省妇幼保健院张安秦教授和中山大学附属第一医院林颖教授，三位教授对乳腺癌新辅助治疗的作用、治疗实施过程中需注意的问题、新的困惑以及对未来新辅助治疗发展的展望进行了热烈的讨论。

刘强

教授、主任医师、博士生导师、研究员

中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任

新加坡国立大学医学院外科博士

曾任哈佛大学Dana Farber 癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科讲师

中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委委员

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员

广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长

中国普通外科杂志及中华乳腺病杂志的编委

林颖

教授、医学博士、主任医师、博士生导师

中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科行政副主任

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组副主委

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主委

广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主委

广东省医学会乳腺病分会青年委员会副主委

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员

广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员

张安秦

教授、主任医师、硕士研究生导师

广东省妇幼保健院乳腺中心主任

中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会副主委

广东省胸部肿瘤研究会乳腺癌专业委员会主委

广东医学会乳腺病分会副主委

中国抗癌协会第一届肿瘤整形专业委员会委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会制定早期乳腺癌新辅助治疗共识

刘强教授：20年前开始出现的随机对照研究高级别证据，证明乳腺癌新辅助治疗疗效不亚于辅助治疗。随着认识的深入，发现乳腺癌不是局部疾病而是全身性疾病，其概念的改变使得新辅助治疗的应用价值更为突出，国内一些大医院新辅助治疗比例已达到20%以上，而欧洲一些国家如德国甚至高达50-70%。随着国内新辅助治疗应用越来越多，存在着应用不规范和不合理现象，同时很多治疗模式与国外不尽相同，因此制定适合中国国情的新辅助治疗共识，指导临床实践非常有必要，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会年会达成的早期乳腺癌新辅助治疗共识的作用就在于此。如上所言，目前国内外指南关于新辅助治疗的具体策略并不完全相同，接下来请张安秦教授谈谈哪些患者适合新辅助治疗？

早期乳腺癌新辅助治疗的合适人群选择

张安秦教授：如何选择新辅助治疗患者，必须要明确新辅助治疗的目的。最初新辅助治疗的目的是希望为部分IIIA、IIIB、IIIC不可手术患者创造手术机会，因此出现以降期为目标的新辅助治疗。随着对新辅助治疗认识的深入，现在认为所有可以辅助治疗的患者，都可以进行新辅助治疗，NCCN指南推荐ⅡA期以上患者都可进行新辅助治疗，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南最初推荐ⅢA期以上患者以降期为目标或较大肿瘤以保乳为目标时可进行新辅助治疗，但2019版CSCO指南有了较大改变，不但以降期或保乳为目标时可以新辅助治疗，部分三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌也要进行新辅助治疗，SABCS会议上专家也认为Ⅱ和Ⅲ期HER2阳性乳腺癌和TNBC应进行新辅助治疗，为pCR和非pCR患者的后续治疗提供参考，这是以疗效为目标的新辅助治疗。

广东省专家的早期乳腺癌新辅助治疗共识认为,T2以上的早期乳腺癌都可进行新辅助治疗，尤其以保乳为目的标时；HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗并非无条件推荐，因为APT、APHINITY等研究发现肿块T1、淋巴结阴性患者辅助化疗联合靶向治疗DFS已经很好，因此通过新辅助治疗提高疗效的作用有限，所以推荐淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌或T2及T3 TNBC进行新辅助治疗，术后非pCR患者可强化治疗以改善疗效。

刘强教授：我们对新辅助治疗的认识会直接影响新辅助治疗患者的选择。通常需要辅助治疗的人群也适合新辅助治疗，不会因此增加化疗数量或者副作用；有新辅助治疗需求的患者应进行新辅助治疗，包括缩瘤降期，增加保乳机会，减少手术创伤，预估复发风险，HER2阳性乳腺癌和TNBC根据pCR决定是否进行术后强化治疗。接下来请林颖教授分析一下，造成每个医生新辅助治疗人群选择差异的原因？

林颖教授：我个人认为不同国家，不同医院，甚至同一科室不同教授之间，由于自身经验以及对新辅助治疗理念的接受程度不同，都会影响新辅助治疗人群的选择。总体而言，不可手术Ⅲ期以上乳腺癌适合新辅助治疗，这一认识比较统一，新辅助治疗的其他目标还包括保乳和保腋窝，但实际上各大研究中很多患者在新辅助治疗后并未进行保乳手术，因为大家对保乳范围有顾虑，至于药敏检测作用的争议更大。直到CREATE-X与KATHERINE研究结果出现，非pCR后的强化辅助治疗能够提高生存，让人们对新辅助治疗有了重新认识。尽管如此，指南与临床实践仍有较大差距，新辅助治疗的开展对学科提出了更高要求：首先，需要多学科合作，包括影像学评估的肿瘤范围，病理评估的肿瘤状态，术前穿刺放置标记等；第二，各种检查的吻合难度提高，如可能出现影像学T3肿瘤，病理微浸润的矛盾结果，评估的不一致性会直接影响治疗；第三，新辅助治疗疗效评估非常重要，常常会出现因经验不足导致疗效评估过程中耽误病情，因为10%～20%患者对新辅助治疗无反应，甚至进展。总体而言，新辅助治疗要求学科有更加坚实的理论与实践基础。

提高对新辅助治疗的认识

刘强教授：新辅助治疗的重要作用非常明确，不但医生要充分认识，患者的认识与积极参与也很重要。请林颖教授继续为我们分析一下，临床实践中，对于迫切希望尽快手术但却适合或者需要新辅助治疗的患者，如何提高其对新辅助治疗的接受程度和新辅助治疗期间的依从性？

林颖教授：最近我们科室在这方面进行了一些尝试。首先，科室宣教中重点介绍新辅助治疗，让患者对治疗有充分了解；第二，给患者足够的信心，使患者知道这个治疗策略是多学科团队MDT讨论后，根据患者病情制定的最优治疗选择，患者对其接受度会有所提高；第三，患者之间的沟通会有一定影响，尤其是取得良好治疗结果患者的正面带动作用很重要。当然强调获益同时，也要提醒患者要注意疗效的评估，肿瘤进展时与患者做好沟通，不延误病情，以免对患者造成较大的影响。

刘强教授：让患者接受新辅助治疗需要一个过程，一定要做好解释工作，告知患者新辅助治疗可以判断肿瘤对治疗的敏感性，尤其是治疗过程中肿瘤明显变小会增加患者治疗的信心，但新辅助治疗过程中不是所有肿瘤都会变小，一些肿瘤的影像学没有明显变化，但病理检查仍可为pCR。此外治疗过程中出现疾病进展或出现新病灶的肿瘤一定要尽快手术，我们的经验是如果肿瘤对标准方案耐药，其他方案有效的可能性也很小，一般应尽快手术，以免过多延误使可手术变成不可手术。接下来请张安秦教授详细论述一下新辅助治疗后给外科治疗带来哪些思考？

新辅助治疗的意义、困惑与未来发展方向

张安秦教授：其实最早新辅助治疗就是为了将不可手术肿瘤变成可手术肿瘤，目前新辅助治疗在这部分人群中的处理比较简单。相对比较困难的是以保乳为目标的新辅助治疗，由不能保乳到可以保乳是获益点，但这个过程给外科医生带来很多挑战，比如如何及时准确的疗效评估和精准有效的定位。近期研究报道，新辅助治疗后pCR率虽然提高，但保乳率并没有成比例的提高，主要源于pCR后切除范围成为难点，如果没有治疗前标记就会使后续切除变得更盲目不可靠。虽然指南推荐切除剩余肿块及周围，但对于影像学评估阴性的病灶，很多外科医生认为按照标记夹切除并不充分，这部分患者切除范围反而更大，因此pCR率即便提高，保乳并没有相应成比例的提高。此外，新辅助治疗后的保腋窝也带来新的治疗难点，目前所有临床研究均显示，新辅助化疗后前哨淋巴结假阴性率超过10%，因此必需降低假阴性率。目前标准方案是双示踪前哨淋巴结活检技术、术前标记，取得3个以上的前哨淋巴结，任何孤立淋巴转移都要认为阳性并做腋窝清扫。目前国内很多中心没办法进行双示踪，而且新辅助化疗后前哨淋巴结成功率降低。所以新辅助治疗后保乳和保腋窝带来了新的实际问题，广东共识也给了一些很好的建议。

正如林颖教授前面所言，新辅助治疗后评估非常重要，要及时发现疾病进展尽早手术治疗，以避免出现无法手术的尴尬。所以采取何种评估手段决定外科手术的及时介入，既可获得新辅助治疗带来的益处，同时尽量减少可能的不良结果，使患者最大获益，是我们今后不断努力的方向。

刘强教授：张安秦教授对于新辅助治疗带给手术治疗的影响进行了非常详细的阐述，新辅助治疗可以缩瘤降期，增加保乳、保腋窝机会，但怎么做好做细是关键，如免除腋窝清扫就有非常多的条件限定，包括术前标记夹，双示踪，切除3个以上前哨淋巴结等，综合上述条件才能降低假阴性率，否则腋窝复发风险就会增高，这就要求外科手术既要积极又要谨慎，这是很高的要求。接下来请问林颖教授，现在关于新辅助治疗药敏作用的研究越来越多，临床实践中如何根据新辅助治疗药敏结果，指导辅助治疗方案的决策。

林颖教授：如上所言，关于新辅助治疗的药敏作用，CREATE-X与KATHERINE研究具有里程碑式的作用，KATHERINE中HER2阳性乳腺癌如果新辅助治疗未达pCR，后续T-DM1强化或使用双靶治疗，DFS获益达11%，CREATE-X中HER2阴性乳腺癌，未达pCR人群后续卡培他滨强化，DFS增加7%，TNBC人群获益13%。这二项研究与常规辅助治疗相比，获益巨大，如内分泌治疗或CMF化疗与无治疗相比，DFS获益10%～15%，芳香化酶抑制剂较他莫昔芬、蒽环/紫杉类化疗较CMF的获益只有3%，但CREATE-X与KATHERINE只是通过策略改变，就产生更大DFS获益。另外今年报道的GEICAM/2003-11研究，与CREATE-X相比，二者样本例数都是800例左右，CREATE-X研究包含了70%受体阳性和30%TNBC患者，GEICAM/2003-11研究全部是TNBC患者，GEICAM/2003-11中患者未经新辅助治疗筛选，即蒽环紫杉化疗后常规后续卡培他滨强化治疗，结果为阴性。所以同样药物、同样方案，但新辅助治疗策略完全改变了DFS，从另一侧面反映了新辅助治疗的重要性。

我个人认为，降阶治疗也会成为新辅助治疗的另一目标，患者新辅助治疗开始时采用低毒方案，然后根据早期疗效评估，如果有效则继续沿用低毒新辅助治疗，术后如达pCR可免除后续化疗，如KRISTINE研究，COMPASS研究，如果早期疗效评估发现低毒方案并不敏感，即可更换为标准方案，或术后发现未达pCR，则后续采用标准方案进行补救，这也是未来新辅助治疗研究的一种趋势。

本文转自：抗癌管家网站

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