中国抗癌协会和医学界专访
中国临床肿瘤学会和中国医学论坛报专访
闪耀2020年美国临床肿瘤年会
恒瑞医药吡咯替尼多项重磅研究获得国际权威认可
2020年5月29日，美国临床肿瘤学会（ASCO）第56届年会隆重召开。虽然本届ASCO年会受疫情影响改为线上举办，但是诸多重磅研究的相继亮相，仍然让ASCO年会备受关注。
其中，恒瑞医药自主研发的新一代HER1、HER2、HER4抑制剂吡咯替尼在本届年会上大放异彩。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌的三期临床研究（PHOEBE）入选了本届年会的口头报告环节。另有多项研究以不同形式入选年会各展示环节。
北京时间5月29日晚间，恒瑞医药在北京、上海等全国12个城市同步举办“PHOEBE荣耀之夜”，多位业界大咖通过视频连线，第一时间见证了PHOEBE研究荣登ASCO年会口头报告这一历史性的时刻。
吡咯替尼获得“同类最优”关键证据支持
近年来，乳腺癌已成为女性最高发的恶性肿瘤。在乳腺癌患者中，HER2基因过表达占20%～30%，是现今临床上确定乳腺癌分子分型的重要分子标记物之一。HER2阳性乳腺癌与HER2阴性乳腺癌相比，往往提示侵袭性更强，易早期出现内脏转移和生存期短，预后更差。
此次入选ASCO口头报告的吡咯替尼三期PHOEBE研究，是一项吡咯替尼联合卡培他滨用于晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的三期临床研究，以目前国内标准治疗方案——拉帕替尼联合卡培他滨作为对照组。
该研究共纳入267例患者，其中134例患者接受吡咯替尼治疗，133例患者接受拉帕替尼治疗。去年9月，独立数据监查委员会审阅了中期分析的有效性和安全性数据，确认结果有效。
数据显示，患者接受吡咯替尼方案的治疗效果显著优于拉帕替尼。患者的中位无进展生存为12.5个月，较拉帕替尼组患者6.8个月的中位无进展生存高出近一倍。吡咯替尼组的客观缓解率为67.2%，高于拉帕替尼组的51.5%。
不仅如此，吡咯替尼组73.1%的临床获益率和11.1个月的中位缓解持续时间同样优于拉帕替尼组。不良反应上，吡咯替尼常见的不良反应为腹泻和手足综合征，均为可逆、可处理的不良反应。
作为此次吡咯替尼PHOEBE三期临床研究的主要研究者，徐兵河教授在看到这一结果后也难掩激动。在他看来，这一结果表明吡咯替尼在晚期乳腺癌抗HER2二线治疗领域，已处于“同类最优”（best in class）的地位。
据徐兵河教授介绍，吡咯替尼的研究从始至终都以“最优”为目标。一方面，其在研发阶段就进行了大量创新性的分子结构优化。另一方面，为了让研究结果被更广泛地接受，研究者始终坚持按照国际最高标准设计临床研究方案，保证其无可挑剔的科学严谨性，才让吡咯替尼的研究结果得到了国际专家的一致认可。
“尤其值得注意的是，此次我们得到的无进展生存，其P值小于0.0001。这不仅是具有统计学意义，更小于我们最初制定的0.006的目标，可以说是通过了最苛刻的统计学检验，让这一结果变得非常有说服力。”徐兵河教授说。
丰富潜力有待进一步挖掘
PHOEBE研究的大获成功展现了吡咯替尼出色的疗效，也让外界更加关注其在细分患者群体中的作用，以及未来还有多少潜力可以被挖掘。
在本届ASCO年会上，由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头的课题组对这些问题进行了进一步的研究，研究成果同样被ASCO年会收录，其中之一还入选了壁报展示环节。
在吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的汇总分析中，研究者对包括PHOEBE研究在内的三项吡咯替尼的随机对照研究数据进行了深入分析，以评估在曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼是否有效。
曲妥珠单抗是目前在HER2阳性乳腺癌患者中应用最广泛的抗HER2药物，不过对于许多患者而言，不可避免会出现耐药性。因此，研究在曲妥珠单抗耐药情况下，吡咯替尼是否依然能遏制肿瘤的生长，具有较强的临床指导意义。
数据显示，在这三项研究的汇总分析中，共有63例患者接受了吡咯替尼加卡培他滨治疗，无进展生存为12.4个月，40人获得了客观缓解，客观缓解率达63.5%，缓解持续时间为11.1个月。
进一步将吡咯替尼和拉帕替尼进行对比可以发现，吡咯替尼的优势仍然非常明显。曲妥珠单抗耐药患者接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的中位无进展生存为12.4个月，而拉帕替尼组的患者为6.9个月。客观缓解率和缓解持续时间上，吡咯替尼的表现同样好于拉帕替尼，说明对于曲妥珠单抗耐药患者来说，吡咯替尼依然是更理想的靶向药。
注：该文对曲妥珠单抗耐药的定义为：
晚期乳腺癌转移后曲妥珠单抗治疗3个月内进展（57例）
早期乳腺癌术后曲妥珠单抗治疗后6个月内复发（39例）
事实上，在2020年4月10日公布的中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南中，吡咯替尼已经“升级”为曲妥珠单抗治疗失败人群的唯一一级推荐，成为国内晚期乳腺癌抗HER2二线治疗领域的最优方案。
另一方面，在没有接受过曲妥珠单抗等抗HER2药物的乳腺癌患者中，吡咯替尼的表现又如何？江泽飞教授牵头的另一项研究也给出了答案。
通过对晚期阶段未接受抗HER2药物的患者进行分析，研究者发现，接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的中位无进展生存为12.4个月，较拉帕替尼组8.2个月的无进展生存明显延长，其客观缓解率为71.4%，高于拉帕替尼组的58.1%。这一结果说明，对于HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者而言，吡咯替尼联合卡培他滨即使作为一线治疗也是有效的，为未来相关患者的治疗提供了一条新的可能路径。
吡咯替尼自诞生之日起就备受国人关注，该药也以出色的表现创造了多个第一：第一个1.1类国产抗HER2创新药、第一个以一期临床结果在美国临床肿瘤学会官方期刊《临床肿瘤学杂志》发表论文的创新药、第一个基于二期临床结果就获批上市的抗实体瘤药物……
而随着此次ASCO年会多项研究进一步证实了吡咯替尼的卓越疗效，人们也有理由相信其将在临床中将有越来越广泛的应用，为更多患者带去福音。
Blair HA. Pyrotinib: First Global Approval. Drugs. 2018;78(16):1751-1755.
J Clin Oncol. 2020;38:15_suppl:1003.
Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2 metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial.
Binghe Xu, Min Yan, Fei Ma, Xi-Chun Hu, Ji Feng Feng, Quchang Ouyang, Zhongsheng Tong, Huiping Li, Qingyuan Zhang, Tao Sun, Xian Wang, Yongmei Yin, Ying Cheng, Wei Li, Xiaoyu Zhu, Chunxia Chen, Jianjun Zou, The PHOEBE Group.
National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China; The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University & Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, China; Fudan University Cancer Hospital, Shanghai, China; Jiangsu Cancer Hospital, Jiangsu, China; Hunan Cancer Hospital, Changsha, China; Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin, China; Beijing Cancer Hospital, Beijing, China; Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin, China; Liaoning Cancer Hospital and Institute, Liaoning, China; Zhejiang University School of Medicine Sir Run Run Shaw Hospital, Hangzhou, China; The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, China; Jilin Cancer Hospital, Changchun, China; The First Bethune Hospital of Jilin University, Jilin, China; Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd, Shanghai, China.
BACKGROUND: Pyrotinib (an irreversible pan-ErbB inhibitor) plus capecitabine showed clinically meaningful benefits and acceptable tolerability in patients (pts) with HER2 metastatic breast cancer (MBC) in phase 1 and 2 studies.
METHODS: This open-label, multicenter, randomized phase 3 study enrolled HER2 MBC pts after trastuzumab and taxanes, and/or anthracyclines. Up to two prior lines of chemotherapy (chemo) for metastatic disease were allowed. Pts were randomly assigned (1:1) to receive pyrotinib 400 mg or lapatinib 1250 mg qd continuously plus capecitabine 1000 mg/m2 bid on days 1-14 of 21-day cycles. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) per blinded independent central review.
RESULTS: From Jul 2017 to Oct 2018, 267 pts were randomized to the pyrotinib (n=134) or lapatinib (n=133) arm. One pt in the lapatinib arm did not receive study treatment and was excluded from analyses. 42.5% and 34.8% of pts in the pyrotinib and lapatinib arm had no prior chemo for metastatic disease, 41.8% and 49.2% had one prior line, and 15.7% and 15.9% had two lines. At the planned interim analysis, the median PFS was 12.5 months (95% CI 9.7-not reached) with pyrotinib plus capecitabine vs 6.8 months (95% CI 5.4-8.1) with lapatinib plus capecitabine (HR 0.39 [95% CI 0.27-0.56]; P<0.0001), which met the criterion for statistical significance (≤0.0066). Among trastuzumab-resistant pts, prolonged PFS with pyrotinib plus capecitabine was also observed (12.5 months [95% CI 6.9 to not reached] vs 6.9 months [95% CI 5.4 to not reached]; HR 0.60 [95% CI 0.29 to 1.21]). Benefits in objective response rate, clinical benefit rate, and duration of response with pyrotinib plus capecitabine were also indicated (Table). The most common grade ≥3 adverse events were diarrhea (30.6% vs 8.3% in the pyrotinib vs lapatinib arm) and hand-foot syndrome (16.4% vs 15.2%).
CONCLUSIONS: In pts with HER2 MBC after trastuzumab and chemo, pyrotinib plus capecitabine achieved a significant better PFS than lapatinib plus capecitabine, with manageable toxicity, verifying the phase 2 findings.
CLINICAL TRIAL INFORMATION: NCT03080805
RESEARCH FUNDING: Jiangsu Hengrui Medicine
DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1003
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