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病原菌携带病原相关分子模式（PAMPs），模式识别受体（PRRs）识别PAMPs引发免疫反应，进而清楚病原菌。这是非常经典的免疫学理论。研究发现共生菌也携带PAMPs。那机体为何没有启动免疫反应清除这些“共生菌”呢？近年来研究表明，共生菌携带的PAMPs不仅不会引发机体的清除性免疫反应，还帮助介导宿主和共生菌形成共生和稳态，甚至对机体免疫有重要贡献。
论文ID
原名：Innate immune recognition of the microbiota promotes host-microbial symbiosis
译名：天然免疫识别微生物群促进宿主-微生物共生
期刊：nature immunology
IF：21.809
发表时间：2013年
通信作者：Sarkis K Mazmanian
通信作者单位：Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, California, USA
综述内容
引言
前辈们认为，免疫系统的作用是清除感染。而其中天然免疫的一个主要职责是在分子层面区分自我与非我。可被天然免疫识别的微生物分子，被称为病原相关分子模式（PAMPs）。这类分子被特定的宿主受体（被称为模式识别受体，PRRs）所识别后，引发相应的免疫反应清除病原微生物。就PAMPs的定义而言，这类分子在所有的微生物中都高度保守。值得注意的是，动物体内存在极为多样和复杂的共生微生物群，他们也会产生PAMPs，但这些PAMPs却不会引起炎症反应。因此PAMPs的定义也受到越来越多的质疑。有学者提出将其定义为微生物相关分子模式（MAMPs）。共生微生物产生的大量MAMPs不仅不会引起免疫反应，还在宿主发育和增强宿主免疫等方面有重要作用。令人惊讶的是，这种作用是借助宿主PRRs完成的。
MAMPs和PRRs相互作用为何能够引起两种完全不同的机体反应目前尚不清楚。有观点认为，MAMP刺激发生的环境对引起的结果有决定作用：如果MAMP刺激发生时存在其他感染信号，如细胞损伤，机体就会发生免疫反应以清除感染；在共生条件下，微生物群并未攻击宿主细胞，MAMP刺激发生时不存在其他感染信号，宿主就会启动不同的机体反应。本综述主要介绍在稳态条件下PRRs识别MAMPs是如何促进免疫发育、增强免疫和维持机体稳态的。本文的主要观点：无脊椎动物和脊椎动物的免疫系统都拥有PRRs；这些PRRs能够和共生菌相互作用，并维持微生物和宿主的有益共生。
1 果蝇的模式识别促进体内稳态
虽然果蝇的Toll分子是最早发现的PRR，但是它不能像哺乳动物的TLR（Toll样受体）一样识别MAMPs。深入研究发现，果蝇拥有13个肽聚糖识别蛋白（PGRP）基因，共编码19个PGRP。PGRP与下游的Toll和Imd介导的信号通路与哺乳动物体内的IL-1-TLR和TNF信号通路高度相似。Toll不识别MAMPs，而是由通路上游的PGRP-SA和PGRP-SD聚合体完成识别任务。识别肽聚糖（革兰氏阳性菌）后，PGRP-SA引发蛋白酶级联反应使Toll形成二聚体，进而激活转录因子NF-κB促进抗菌肽（AMPs）的产生。真菌和革兰氏阴性菌通过PGRP-LC借由Imd通路激活NF-κB，促进抗菌肽（AMPs）的产生。
果蝇体内存在多种机制通过Imd通路够调节机体对共生菌的免疫反应。Imd通路调节因子Caudal能够通过阻断AMPs基因的启动子，进而抑制Imd诱导的AMPs表达。Imd通路的反向调节因子Pirk能够阻止PGRP-LC与肽聚糖接触，避免Imd通路启动[1-3]。某些PGRPs，比如PGRP-LB和PGRP-SC，具有酰胺酶活性，能够将共生肠道微生物群释放的促炎症肽聚糖分子水解为非促炎症片段，从而阻止Imd通路的过度激活。研究显示，敲除PGRP-LB和PGRP-SC基因会导致AMPs的表达量相对野生型升高十倍[4, 5]。虽然这些机制如何区分共生菌和致病菌尚不清楚，但他们都对限制过度免疫反应、调节共生菌群和维持肠道稳态有重要作用。（图1a，1b）
图1 无脊椎动物体内的PRRs
2 水螅TLR信号促进细菌定殖
水螅属于进化上第二久远的刺胞动物门。水螅体内缺少可迁移的吞噬细胞和血淋巴，主要依靠PRRs和表皮细胞表达的AMPs进行自我保护。虽然不存在传统的TLRs，水螅基因组编码另外四个蛋白：HyTRR-1和HyTRR-2，具有Toll-IL-1类似的受体区和跨膜区，胞外区像经典TLRs一样缺少亮氨酸富集重复片段（LRR）；HyLRR-1和HyLRR-2，胞外区拥有TLR相关的LRR。HyLRR-2和HyTRR-1聚合体在识别MAMPS后募集配体蛋白MyD88，进而诱导AMPs（比如，periculin-1）的表达[6]。除了具有杀菌活性外，母体表达的periculin-1还参与调节胚胎的微生物组结构[7]。通过转基因实现periculin-1a过表达会导致水螅体内微生物群结构发生显著变化，β-不动杆菌减少、α不动杆菌增多；且微生物数量显著下降。
除了对抗病原菌，MyD88信号还对宿主介导的共生菌的有重要作用。MyD88被敲低后，无菌水螅体内共生菌稳态的重建速度明显变慢[8]。这表明共生菌识别是古老的天然免疫通路功能的一部分，而PRRs的进化是为了介导宿主-微生物相互作用。（图1c，1d）
3 PRR信号维持鱿鱼-弧菌共生
夏威夷鸭嘴鱿鱼（Hawaiian bobtail squid）和费氏弧菌（Vibrio fisheri）的专性共生是研究共生菌的绝佳模式生物。鱿鱼的发光器官像哺乳动物的肠道一样，会接触到海洋中大量的微生物，却被选择费氏弧菌并且只与它建立共生关系。研究表明，费氏弧菌表面存在一种被称为导管细胞毒素的肽聚糖片段。一旦接触导管细胞毒素，幼年鱿鱼发光器官的纤毛化附肢就会分泌粘液。粘液有两个功能：一是引诱费氏弧菌的化学引诱剂，二是早期到来的那批微生物群附着、生长和聚集的基底。共生菌定殖之后，就会引发一系列反应促进鱿鱼发光器官的成熟，使其从开放状态转为封闭状态。细菌的脂多糖和导管细胞毒素通过诱导细胞凋亡和表皮细胞退化，使发光器官失去纤毛化附肢，从而阻止其他细菌进入发光器官[9-11]。因此，鱿鱼用MAMPs作为形态发生素来指导常规发育过程。
机制研究发现，鸭嘴鱿鱼表达5个EsPGRP蛋白。其中EsPGRP-1和EsPGRP-2研究较多，且都表达于与幼年鱿鱼发光器官中。EsPGRP-1存在于发光器官个的纤化上皮细胞中。共生菌定殖后，细菌的导管细胞毒素清楚EsPGRP-1，启动细胞凋亡通路。纤化上皮细胞和反光器官附肢细胞凋亡标志着定殖和鱿鱼发光器官发育完成[12]。EsPGRP-2具有特定酰胺酶活性，能够水解肽聚糖，以降低它的促炎症能力[13]。这种能力对费氏弧菌的定殖尤为重要。定殖后的弧菌大量繁殖，持续产生肽聚糖。如果不被及时讲解，将会引起较大的炎症反应，不利于弧菌的定殖。因此，费氏弧菌和鸭嘴鱿鱼共同构建了天然免疫从而促进了互利共生。这表明，PRR对病原菌和共生菌具有不同的反应。（图1e，1f）
4 维持斑马鱼免疫耐受
斑马鱼的PRR与其他脊椎动物高度相似，且是研究宿主与微生物相互作用的极好材料。最近研究发现，斑马鱼肠道的碱性磷酸酶能够将来源肠道微生物的脂多糖去磷酸化，从而调节肠道针对共生微生物的炎症反应。病原微生物的脂多糖识别是由TLR4完成，进而引发级联反应激活NF-κB和其他促炎症因子的表达。在微生物定殖（或摄入脂多糖）时，脂多糖会通过MyD88依赖通路诱导肠道碱性磷酸酶的表达。肠道碱性磷酸酶缺陷会导致肠道中性粒细胞多度浸润[14]。因此，共生菌脂多糖通过TLR4-MyD88通路上调肠道碱性磷酸酶、去除脂多糖毒性，从而降低机体对寄居微生物的免疫反应。另外，研究显示，碱性磷酸酶也参与促成鸭嘴鱿鱼[15]和小鼠[16, 17]的机体稳态。碱性磷酸酶的发现表明，PRR可以通过另外一种机制控制针对共生菌的炎症反应，进而促进微生物定殖。（图2a，2b）
图2 脊椎动物体内的PRRs
5 PRR信号促进小鼠肠道稳态
小鼠研究表明，PRR信号不仅对微生物群的空间分布有调节作用，还对共生微生物群的构成有塑造作用。
肠道表面的黏液层和分泌型IgA共同构成一层屏障，使肠道微生物和上皮细胞保持一定距离。研究显示，这层屏障的形成是由MyD88介导的。MyD88敲除会导致共生微生物直接接触上皮细胞，且粘膜相关细菌数量相对野生型上升大约100倍。与无脊椎动物类似，脊椎动物中MyD88信号也会导致AMPs的表达。其中一种AMPs是RegIIIγ，一种靶向革兰氏阳性菌的C型凝集素。RegIIIγ缺陷型小鼠的肠道粘膜相关菌群会表现出空间聚集障碍，同时微生物群穿过黏液层与表皮细胞近距离接触。这会进一步导致免疫激活，比如IgA表达量提高、表达干扰素γ的辅助型CD4+细胞增多。通过抗生素处理清楚肠道微生物群，IgA高表达和辅助型CD4+细胞增多现象都会减弱[18-20]。这些研究表明，在稳定状态下，共生菌通过刺激TLR-MyD88通路诱导AMPs表达，进而阻止菌群直接定殖在肠道表面、限制针对共生菌的免疫反应。
PRRs在塑造肠道微生物群结构中也有重要作用。Crohn病是一种炎症性肠道疾病，有免疫反应过度和肠道表面屏障功能减弱的症状。基因分析显示，这种疾病与天然免疫受体蛋白Nod2的基因多态性有关[21, 22]。Nod2是一种能够肽聚糖和胞壁酰二肽类似物（革兰氏阴性和革兰氏阳性菌都带有）的NLR家族膜蛋白。Nod2缺陷小鼠中，AMPα防御素的表达会降低，Bacteriodes菌属和Firmicutes菌门的细菌会增多，清楚致病菌Helicobacter hepaticus的能力变弱[23, 24]。另外，Nod2对回肠末端部位（Nod2的主要表达位置）的共生菌也有调节作用[25]。研究显示，Nod2下游蛋白RIP2的缺失会导致与Nod2缺失类似的表型，且Rip2基因也被证实与Crohn疾病相关[26]。
与Nod2促进宿主-微生物群共生相一致，PGRP家族蛋白也参与调节小鼠体内的共生菌群。哺乳动物共表达四种PGRPs蛋白（PGRP1-4）：PGRP-1、PGRP-3和PGRP-4具有直接杀菌能力，PGRP-2具有水解肽聚糖的酰胺酶活性。这四种蛋白在结肠中都有表达。这四种蛋白中任何一种缺失都会导致小鼠共生菌群发生变化，进而使小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更敏感。实验显示，与野生型相比，缺陷型小鼠的肠道菌群会接种无菌小鼠会导致其对DSS诱导的结肠炎更敏感[27]。因此，哺乳动物PGRPs蛋白对维持共生微生物群稳态和避免肠道炎症有重要作用。（图2c，2d，2e）
上面这些研究都显示，天然免疫系统在调节肠道共生菌菌群构成和空间分布方面有重要作用。但必须提醒的是，参与MyD88通路的RegIIIγ、Nod2和PGRPs等免疫调节因子，在检测病原菌过程中也有明确的作用。研究显示，微生物群通过Nod1在肠道中诱导形成分散的淋巴滤泡。这说明，特定细菌能够通过PRRs指导免疫系统的发育。
6 TLRs介导机体保护性免疫反应
多个研究显示TLRs在介导非炎性免疫反应中有一定作用，这对传统PRRs只识别致病菌的观点提出了挑战。MyD88缺陷的小鼠对DSS诱导的结肠炎更敏感，暗示TLRs在稳态条件下识别共生菌可能会介导机体的保护性反应。这一观点被后续实验所证实：抗生素清楚肠道菌群使机体对DSS敏感性增加；口服脂多糖和脂磷壁酸能够消除DSS敏感性[28]。鉴于DSS会造成肠道损伤，这些研究表明，肠道微生物群刺激引起的TLR信号帮助维持肠道表皮稳态（在不存在肠道致病菌的条件下）。
研究显示，不仅有肽聚糖、脂多糖等普遍保守的MAMPs参与宿主-菌群交流，微生物群似乎还进化出一些特异性的TLR配体。目前研究较多一种此类配体是脆弱类杆菌产生的多糖A（PSA）。PSA由脆弱类杆菌的外膜囊泡释放，然后被肠道树突状细胞吞噬。PSA能够通过级联反应激活Foxp3+调节性T（Treg）细胞分泌IL-10（具有调节耐受性免疫反应的能力），促进CD4+T细胞的生长和功能发挥[29-32]，从而使哺乳动物免疫系统发育健全（图3a）。PSA是目前发现的唯一一种只存在于人体微生物组的TLR2配体。在TLR2缺陷的小鼠中，PSA无法预防结肠炎的发生[33]。TLRs缺陷的树突状细胞也不能激活Foxp3+ Treg表达IL-10。另外，益生菌短双歧杆菌能够通过刺激TLR2激活Tr1型调节T细胞产生IL-10，进而避免肠道炎症[34]。目前，其中具体的细菌配体尚未找到。综上，脆弱类杆菌和短双歧杆菌能够通过TLR信号促进机体的保护性免疫反应。这表明，基于“分子对话”，宿主和微生物群之间建立了深层的共同进化的共生关系。
图3 PRR信号促进免疫稳态
7 淋巴细胞PRRs促进肠道稳态
到目前为止，我们讨论的PRRs都是位于表皮细胞和骨髓细胞。他们都是天然免疫的前线细胞。然而，有多个研究表明TLR-MyD88信号在淋巴细胞中也有重要作用。在DSS引起回肠病变后，B细胞特异性MyD88缺陷型小鼠体内的细菌会发生系统性传播，比如肝脏和肺。而表皮细胞和树突状细胞特异性MyD88缺陷型小鼠并未出现此症状[35]。有研究显示，TLRs在某些类型T细胞中也具有功能：将MyD88缺陷型T细胞转移至RAG缺陷型小鼠体内，会减弱肠道炎症[36, 37]。一般认为T细胞内TLR信号会促进免疫反应，但最近有证据显示，这一信号也能够限制炎症反应。比如，用TLR4的刺激物处理CD4+T细胞能够抑制炎症反应、避免结肠炎[38]。因此，TLRs是一个能够促发不同免疫反应的信号系统；且适应性免疫能够直接借助TLRs信号发挥作用，并不需要天然免疫系统帮助。
肠道微生物群刺激抗炎症反应并不单纯是能够提高机体免疫力，还对微生物的定殖和生存有重要作用。PSA通过刺进CD4+T细胞上的TLR2达到增强Treg的抗炎症功能，进而抑制具有杀菌作用的促炎症因子IL-17的表达，最终有利于实现肠道菌群的长期定殖。TLR2识别致病菌配体后会激发免疫反应，而TLR2识别PSA却能够促进微生物定殖。这表明，并不是宿主本身能够区别共生菌和致病菌，而是共生菌的特定TLR2配体使宿主和共生菌能够互利共生。
8 共生菌识别促进肠道外免疫
尽管大多数研究都只关注共生微生物对肠道的益处，但有越来越多的研究表明肠道微生物组对机体免疫具有系统性作用。哺乳动物肠道的大量共生菌会产生高浓度的MAMPs。其中某些MAMPs会循环至身体其他部位。比如，肽聚糖会转移至血清和骨髓，进而通过强化中性粒细胞的杀伤能力系统性地激活天然免疫。准确来说，Nod1识别革兰氏阴性菌细胞壁肽聚糖上的meso-diaminopimelic acid，从而这一级联反应。使用光谱抗生素清除小鼠体内的微生物、进而清除循环的肽聚糖，会降低中性粒细胞对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的杀伤能力。这一功能减弱可以通过摄入meso-diaminopimelic acid予以恢复。另外，Nod1缺陷小鼠的骨髓中性粒细胞在杀伤肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌上也存在能力缺陷[39]。因此可以认为，肠道微生物通过Nod1信号通过激活系统免疫使其能够快速应对病原微生物。
肠道微生物群对预防过敏性疾病也用积极作用。B细胞自身的MyD88信号对稳态条件下血清IgE含量和循环嗜碱细胞有重要作用。B细胞MyD88缺陷会导致血清IgE浓度和嗜碱细胞表面IgE数量升高。抗生素处理小鼠和无菌小鼠的血清IgE浓度和嗜碱细胞数量都会升高，进而加剧嗜碱细胞介导的TH2反应和过敏性炎症反应[40]。共生菌产生的MAMPs能够限制嗜碱细胞在骨髓中的增殖和分化。因此，通过MyD88信号指导骨髓中嗜碱细胞的产生，肠道菌群参与到了体积造血作用中。
最后，肠道部位的PRR信号能够调节其他粘膜的免疫反应，比如鼻腔粘膜。研究显示，抗生素处理小鼠会减弱其对鼻腔流感病毒感染的免疫反应。抗生素处理导致CD4+T细胞减少、CD8+T细胞对流感病毒的细胞毒性反应减弱、病毒特异性抗体减少，因而病毒载量升高。直肠注射TLR配体能够恢复肺部T细胞反应和病毒抗体水平[41]。这说明，肠道PRR信号有助于激活其他粘膜的免疫反应。机制研究显示，肠道微生物是通过提供刺激信号促进炎症小体依赖的细胞因子分泌，从而帮助鼻腔粘膜抵抗流感病毒。肠道微生物通过刺激TLR，诱导IL-1β前体和IL-18前体的表达。流感病毒感染激活炎症小体，诱导前体被剪切成为IL-1β和IL-18，进而帮助肺部清理流感病毒。可见，肠道微生物通过PRRs对机体肠道以外部位的免疫能力也产生了重要影响。（图3b，3c，3d）
9 宿主PRRs能够区别有益和有害细菌吗？
我们介绍了多个天然免疫应对微生物群的研究。其中免疫系统的一个重要特点就是它能够区别寄生的微生物群和入侵的病原微生物。且越来越多的研究表明，PRRs在这个过程中扮演重要角色。某些宿主只能与特定微生物友好共生的例证表明，从水螅到哺乳动物，机体免疫系统都能够识别它的友好微生物，或者共生微生物能够促进与宿主的友好关系。就像脆弱拟杆菌，PSA通过TLR2建立在宿主粘膜组织上的共生。这表明并不是宿主生来就能识别共生菌和病原菌，而是微生物通过进化出特异配体而促进微生物与宿主的互利共生。共生微生物能够通过PRRs促进机体对抗病原菌的研究也说明，天然免疫是宿主和微生物交流的机制。与传统观点认为PRRs只参与对抗病原菌不同，我们讨论的这些研究都表明，PRRs具有双重能力：同时识别病原菌和共生菌，并对微生物（清楚还是共生）和宿主（炎症反应还是免疫稳态）产生完全不同的结果。
10 结论与展望
微生物作为这个星球上最丰富的生命形式主宰着地球，占据了几乎所有的地表、水域和生态系统。终其一生，所有动物都不断和微生物（对它们的健康有害的和有益的）打交道。免疫系统的职责是辨别有益微生物和有害微生物，就像辨别自我抗原和非我抗原一样，从而启动恰当的免疫反应。鉴于共生微生物也存在与致病微生物类似的模式分子，机体免疫系统为何不将它们一并清楚却允许它们终生定殖呢？早期科学家们认为，免疫系统忽略了共生微生物。但越来越多的证据表明，某些共生微生物直接参与机体免疫反应，或者对机体免疫反应产生牟星积极影响。而共生正是通过PRRs识别微生物的特定分子而建立。这些PRRs也是天然免疫系统用于识别病原体的PRRs。在第一批被细菌寄生的真核生物出现时，PRRs可能就已经承担起宿主与细菌的交流任务。这一视角让我们意识到，只区分自我抗原和非我抗原并不能完全解释天然免疫系统地基本功能，我们还应该进一步研究我们是如何耐受“细菌自我”的。
评论
致病菌会引起机体的清除性免疫反应，而共生菌却能够安然无恙。更让人不能忽视的是，致病菌携带的分子模式，共生菌也同样携带。那共生菌究竟有何过“菌”之处，能让机体免疫系统对它网开一面呢？作者通过综述近年来在果蝇、水螅、鸭嘴鱿鱼、斑马鱼和小鼠上有关共生菌的研究成果，给出这样的结论：（1）PRRs不仅能够是机体识别致病菌的接口，也是共生菌和机体交流的接口；（2）PRRs识别共生菌不仅不会引起清除性免疫反应，还会对机体免疫系统产生积极的作用；（3）共生菌之所以能够区别去致病菌，是因为其携带了某些特异地PRRs配体。
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