去年8月，由宾夕法尼亚大学文理学院生物学系郭巍教授、宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学徐小威教授通力合作发表在《自然》杂志上的研究首次证实，不仅仅只有癌细胞表面携带有PD-L1，癌细胞的外泌体，其表面同样也携带有PD-L1！
外泌体的PD-L1可以和T细胞直接结合并抑制T细胞的功能，这正是许多免疫治疗失败的原因。
癌细胞的外泌体
今天分享的另外一篇发表在《细胞》上的另一项研究，将这个发现再次往前推进了一步，更加颠覆了我们的认知！
来自加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授等人发现，某些类型的癌症在PD-1/PD-L1抑制剂治疗下毫无起色，并不全是因为像我们以往认为的那样：这些癌细胞并不产生PD-L1蛋白，或者表达的PD-L1含量过低，从而通过其他尚未发现的检查点蛋白免疫逃逸。
外泌体携带PD-L1潜逃
真实情况是，这些癌细胞不仅早就表达了大量的PD-L1蛋白，并且成功通过外泌体携带这些蛋白“潜逃”！外泌体在穿越淋巴和血液系统后，最终将PD-L1蛋白转运至人体免疫细胞的激活部位——淋巴结。
原来，癌细胞早就远程攻击，打到了免疫细胞家门口！怪不得很多癌症患者的免疫能力可能会减弱。
你以为这就是癌细胞所有的手段了吗？事实上，癌细胞远比我们想象的更加狡猾！
来自日本癌症研究基金会的科学家们，在非小细胞肺癌患者体内最新发现了变异的PD-L1蛋白，这些变异的PD-L1跨膜结构域存在缺陷，能在患者体内诱捕治疗所用的PD-L1抑制剂。这或许是免疫治疗耐药的关键！这项研究最新发表在著名学术期刊JEM上。
更重要的是，研究人员证实，其中1%分泌变异PD-L1的癌细胞，就能够导致其他99%的普通癌细胞同样耐药！
要说这两年来最火的癌症疗法，PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法绝对是焦点之一。PD-1/PD-L1抑制剂的应用，阻断了癌细胞的PD-L1分子与T细胞表面的PD-1蛋白这两者之间的相互结合，使T细胞重新恢复了活力，继续对癌细胞进行追杀。
免疫检查点抑制剂阻断PD-L1与PD-1结合
但是，部分患者在初始治疗后会对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药，这究竟是何原因困扰了许多的科学家。而最近在《自然》以及《细胞》上相继发表的两项重磅研究，纷纷将这一矛头指向了癌细胞的外泌体。
癌细胞通过外泌体将“烫手山芋”PD-L1带走，从而避免引火烧身。
然而当前这项研究证明，癌细胞远比我们想象的更加狡猾：除了“外派”真的PD-L1，癌细胞还会表达假的PD-L1！假的PD-L1诱捕了药物PD-L1抑制剂，阻断了T细胞的再激活，癌细胞得以继续逍遥法外！
普通PD-L1与5种变异的PD-L1
这项研究的发现起源于对2例经过PD-L1抑制剂治疗后复发的非小细胞肺癌患者的研究，为了探明这2例患者的复发机制，研究人员对他们治疗前后的肿瘤组织进行了RNA测序分析。
结果并未发现PD-1相关JAK1、JAK2、B2M、HLA-A、HLA-B或HLA-C等耐药突变与基因表达变化，这表明PD-L1抑制剂存在额外的耐药机制。
2例肺癌复发患者的病况
而进一步的深度分析发现，问题居然是出在了PD-L1上，研究人员发现了剪接变异的PD-L1蛋白！这些PD-L1虽然保留了与PD-1结合的能力，但是缺少跨膜结构域，也就是说完全就是装装样子的！
不仅如此，研究人员又找了另外15例肺癌患者并进行了同样的分析，他们又找到了2例存在PD-L1变异的患者。
变异PD-L1诱发耐药
一般的PD-L1是存在于癌细胞表面的，而这些缺乏跨膜结构域的PD-L1变种由于其特殊的结构将密布在癌症病灶周围，不仅充当了癌细胞的保护伞，还能诱捕PD-L1抑制剂！
为了检测这些变异PD-L1蛋白抵御治疗的能力，研究人员分别以不同的比例在小鼠的皮下注入了表达变异PD-L1和普通PD-L1的两种癌细胞。可怕的是，仅需1%的这种能够表达变异PD-L1的癌细胞，就能够致使其他99%的普通癌细胞也同样产生耐药！
仅需1%就能诱发耐药
不过，也有好的结果，那就是研究人员发现，变异PD-L1的过度表达并不会影响PD-1抑制剂的治疗效果。
也就是说，针对这类PD-L1抑制剂耐药的患者，PD-1抑制剂治疗或许是一种可行的办法。
参考文献
Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non–small cell lung cancer
http://doi.org/10.1084/jem.20180870
——本期完——
我们（医世象，微信ID：medhealife）
致力于癌症、慢病、妇幼等领域的科研成果报道，以及科普知识的传播；
关注于肿瘤、妇幼、病理、检验、内科等科室的最新资讯及政策指导；
为医生、患者以及相关科研机构人员提供最新的实讯；
为医学惠民贡献一份力量。
联系客服
