Cell特别关注 | 回顾一个世纪的免疫学发展史——从天花到新冠，道阻且长
‘‘If you think research is expensive, try disease.’’ 2020年的拉斯克奖 （The Lasker Awards） 因COVID-19而取消。该奖用于奖励在医学研究领域做出突出贡献的人，由Albert Lasker 和Mary Lasker 共同创立，1946年为第一届。 2020年9月25日，拉斯克医学研究奖评审团主席Joseph L. Goldstein 在JAMA The 2020 Lasker Awards and the COVID-19 Pandemic 的观点性文章。文章指出在29个拉斯克奖项中，有7个授予了病毒和其他传染病领域，7个授予治疗感染性疾病药物的成功研发，15个奖项用于奖励预防感染的疫苗研究成果。目前医学研究领域都在致力于研究COVID-19，如若能够在相关治疗药物和疫苗取得重大进展，那么这些成果也值得未来的拉斯克奖。 2020年10月15日，拉斯克委员会委托哥伦比亚大学Siddhartha Mukherjee 在Cell Before Virus, After Virus: A Reckoning 的文章， 回顾了历史上科研学者在免疫学以及病毒学领域的突出贡献，并阐述了在COVID-19影响下的未来医学研究方向。 1882年俄国动物学教授Metchnikoff 对半透明的海星幼虫体内移动的细胞非常感兴趣，他想知道如果海星受伤了之后，这些细胞的变化，于是他用刺刺伤了一个海星。过了一夜之后，早上来到实验室，他观察到一群移动的细胞在插入海星的刺周围组成“细胞垫” 。 实际上，他看到的是炎症反应的第一步：免疫细胞被募集到受伤部位，免疫细胞主动移向炎症部位。 Metchnikoff解释道： “移动的细胞围绕在异物周围累积是在没有血管或神经系统的帮助下完成的，因为所用动物没有这些。因此正是这种自发行为，细胞才能围绕异物而积累。” 到了1880年代中期，Metchnikoff又有了一系列重要的发现，因为这些他获得了1908年的诺贝尔奖。他发现免疫细胞会在积累部位摄取传染源或刺激物，他把这种现象称为吞噬作用 （phagocytosis） 。 而目前我们也正在与一种微小的病原体进行战斗，它将改变人类的历史进程。在见证了病毒之前 （Before Virus） 和病毒之后 （After Virus） 生活的变化之后，我们应该认识到现在是反思的时刻。我们需要回顾病毒学、免疫学以及疫苗的历史，反思我们从中学到了什么。 （IMMUNITY BEFORE IMMUNOLOGY） 在了解免疫学之前我们已经认识到免疫力的存在。早在1500年，中国的郎中就认识到在天花中幸存者不会再感染，并让幸存者照料感染的病人。中国的医郎中将天花结痂磨成粉，注入儿童的鼻子中，如果粉末中病毒太多，则会导致悲剧发生，这种情况有百分之一的可能。如果一切顺利，儿童则会在轻微症状后获得终生免疫。在1760年代，苏丹的医师会向患病儿童购买他们身上的脓包，成熟的脓包价格最为昂贵。而且他们意识到，脓包不在多，足够就行。因为脓包的大小和性状各不同，因此欧洲将此病命名为variola，即天花。获得天花免疫的过程称为variolation （天花接种） 。 到了1796年5月，历史就走到了利用牛痘脓胞获得天花病毒免疫的著名节点，这是一种更为安全的天花免接种的方法 （牛痘病毒与天花病毒具有相同的抗原特性） 。爱德华·詹纳 （Edward Jenner） 从挤奶工那里获得牛痘脓胞，并接种于一个8岁的男孩James Phipps身上。同年7月，詹纳接种天花给小男孩，但并没有发展为天花。詹纳被誉为“疫苗之父”。 （vaccine） 一词也来源于拉丁文中的奶牛一词vacca。但是后来Sarah Nelmes认为起作用的应该是马痘病毒，而不是牛痘病毒。詹纳也承认这一说法。詹纳可能不是第一位采取这样接种措施的人。1774年，一位名为Benjamin Jesty农民就笃定得了牛痘的挤奶工会对天花免疫。于是他将从病牛身上采集的材料接种于他的妻子和两个儿子。虽然医生嘲笑他的做法，但是他们确实在天花流行中存活。 接下来的问题就是这种免疫力如何获得，以及如何维持。1890年Emil Von Behring和Kitasato Shibasaburo发起了一系列实验，以了解被蛇咬过的人如何对毒液产生免疫。他们发现暴露于破伤风或白喉毒素的动物的血清可以赋予另外动物以免疫力。他们用anti-toxin描述血清的这一活性。1891年，Ehrlich提出antibody这一词，用来代表赋予免疫力的实质化学物质，即为保护身体而产生的“body”。 那自然而然地就会提出抗体从哪里来这个问题。1940年代，丹麦生理学家Mogens Bjørneboe和Harald Gormsen以及瑞典的Astrid Fagraeus发现，用疫苗或者毒素持续刺激兔子，会导致被称浆细胞的细胞群体分泌抗体。后续研究表明浆细胞起源于被称为B细胞的一类特殊的白细胞。Max Cooper （2019年拉斯克奖获得者） 和 Robert Good 合作在鸡体内发现靠近泄殖腔附近的法氏囊可以产生B细胞。进一步研究发现人的B细胞来源于骨髓。 （IMMUNOLOGY ENCOUNTERS CELLULAR IMMUNITY） 1961年英国一名叫Jacques Miller （2019年拉斯克奖获得者） 的博士发现了长期被科学家遗忘的人体器官胸腺的功能。胸腺因其类似于植物叶子形状以及质地而得名 “大而柔软的腺体” （a bulky and soft gland） ，并且随着年龄增长会逐渐退化。当从成年动物身上取走时，不会产生影响。因此科学家一度将胸腺视为进化遗留的残余部分，将其描述为悬在心脏上方的 “阑尾或尾骨” 。但是它会在胎儿发育过程中起作用吗？ 于是Miller将出生16小时的新生小鼠中的胸腺取出，他发现小鼠对普通的感染变得敏感，许多小鼠死于肝炎病毒，血液中未知类型的白细胞数量明显下降。到了1960年代中期，Miller意识到胸腺是另外一种非B细胞的免疫细胞成熟的位置，被称为T细胞。那么既然B细胞能够产生抗体，杀死入侵的微生物，那T细胞是用来做什么的？ 1970年代，澳大利亚免疫学家Rolf Zinkernagel和Peter Doherty回答了这个问题。他们发现T细胞能够识别被病毒感染的细胞，并在细胞膜上打孔，迫使感染的细胞死亡，从而将细胞内的病毒清除。这种细胞表面有CD8标志物，被称为杀伤性T细胞。 他们发现杀伤性T细胞还有一个独特之处：杀伤性T细胞只会识别自身被感染的细胞，通过细胞上表达的MCHⅠ分子来识别“自我”的细胞。 到了1990年代，CD8 T细胞如何识别感染了病毒的细胞的问题得到解决。本文作者的博士导师Alain Townsend发现被病毒感染的细胞会存在有流感蛋白NP。但是NP分布在细胞内，如何被T细胞识别。Alain Townsend认为只有蛋白“露出头”来才行。Alain Townsend后来发现，T细胞并不会识别完整的NP，而是会识别病毒的肽段，MHCⅠ分子用于提呈肽段。 1990年代Emil Unanue开始探索免疫细胞如何识别细胞内感染的微生物。类似于Alain Townsend的发现，Emil Unanue证明了一旦微生物被细胞吞噬，将被降解为蛋白肽段。这些来自微生物的肽段被MHC II分子提呈给T细胞。T细胞的一个亚群CD4 T细胞，可以识别MHC II分子提呈的肽段。如果没有了CD4 T细胞，病原体的识别和B细胞产生抗体就不能联结起来，因此这种细胞被称为辅助性T细胞 。还有一类细胞也不能不提。1973年，纽约洛克菲勒大学的Ralph Steinman在显微镜下发现淋巴结中的细胞呈现多分支形态，并将其命名为 “树突状细胞 ” 。树突状细胞能够向T细胞呈递抗原，启动免疫反应。从某种意义来讲，树突状细胞的发现完善了病原体与免疫系统之间的连接，也是免疫学的起源。这些免疫反应接收到“命令”而激活，攻击特定病原体，被称为“适应性”免疫应答。 从进化角度来讲，适应性免疫应答是相对较“新”的进化产物。在适应性免疫反应研究如火如荼进行时，天然免疫系统在很大程度上被冷落了。树突状细胞、巨噬细胞以及其他几种类型的细胞是天然免疫系统的一部分。它们不识别特定病原体，而是识别病原体携带的普遍的分子“模式”，包括细菌细胞壁成分或病毒RNA等。在这些发现中作出重要贡献的科学家，Bruce Beutler, Jules Hoffman, Charles Janeway 和 Ruslan Medzhitov 都值得被铭记。先天免疫系统使应对感染时首先作出反应的，但是它们确是后来才被认为是免疫反应必不可少的部分。 （VIRAL IMMUNOLOGY IN MID-STRUGGLE） 我在免疫学家、病毒学家以及实习生几个角色中转换，也由生物学家变为作家、历史学家，并且我还是一名纽约的医生。我对于新冠大流行的体验更加深刻。以上我简短介绍了免疫学的发展史，读者的感受可能会分为两种类型：过去一个世纪的免疫学研究让我们对于理解病毒以及其他病原体更加全面丰富；不过这也折射出我们对于SARS-CoV-2感染引起的免疫反应的理解非常贫瘠。 我们对于SARS-CoV-2的理解还存在三个主要的问题亟待回答： 1、是什么因素决定了机体对病毒的免疫反应的强度和持久性？ 对于疫苗的开发，这是关键的问题。在Nature （Robbiani et al., 2020） 指出，将近三分之一的感染者产生的中和抗体滴度较低。那么具有低滴度抗体的人是否具有相对较少的记忆B细胞来抵抗将来可能的感染？这群个体会再次感染吗？如果可以，他们会传染给未感染的人群吗？那么T细胞在感染中会怎样起作用呢？目前在研发的疫苗有的会引起T细胞反应，一些候选疫苗对于T细胞反应的性质和强度还未知。它是否会影响疫苗的功效和持久性吗？持久性长短的因素有哪些，为什么有些疫苗会引起长期反应，而有的会随着时间而减弱，导致二次感染？虽然我们对病毒的免疫应答进行了数十年的研究，但是对于疫苗开发中免疫持久性以及人体对于抗病毒的应答的基本问题仍然没有得到明确解答。 2、为什么有些人从感染中恢复，而一些发展为致命疾病？ 是否有预测疾病程度的宿主因素？荷兰的一项研究发现TLR7发生突变的个体，在遭受新冠病毒感染时干扰素和相关基因产生会减弱。TLR7是先天免疫系统中，参与病毒免疫反应的重要受体之一。多个团队也发现，在重症新冠病毒感染患者中，I型干扰素的表达水平减弱，而其他炎性细胞因子水平升高。耶鲁大学的Akiko Iwasaki团队将这种现象称为免疫失活 （immunological misfiring） 。这也表明，重症患者中，先天免疫细胞功能异常，如中性粒细胞和单核细胞。 虽然我们通过这些研究已经知道了疾病发展的模式，但是我们仍然无法破解这种发展模式。如果免疫细胞反应相对迟钝，会导致疾病进展，一旦疾病进展，先天免疫细胞系统会发生功能紊乱，导致免疫失活。Iwasaki指出，对COVID-19的免疫反应决定了疾病的转归。如果在感染早期阶段，就能够启动强大的先天免疫反应，则机体可以有效控制病毒。反之，病毒复制不受控制，免疫反应被错误触发，导致重症感染。这些研究又在告诉我们，对于SARS-CoV-2感染的机制调节还缺乏细致的解释。 3、SARS-CoV-2感染时全身系统表现怎样？为什么有些感染的儿童会出现类川崎样病？感染患者的大脑发生了那些微结构的变化？ 我们也还不知道被感染的心脏、血管、凝血功能的变化以及可能造成的后遗症。 COVID-19大流行一方面让研究焕发活力，但是它也唤起了人类的谦卑感。本文旨在呼吁科学界采取行动。 正如Mary Lasker所言： 现在是时候低头反思、回归研究。我们学到很多，但还有更多需要学习。 https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.042
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