文献综述｜局部进展期直肠癌全程新辅助治疗临床应用进展

    王    晔，楼    征，季力强，

李书原，李世昊，张    卫

中国实用外科杂志,2023,43(4):461-464

 摘要 

全程新辅助治疗（TNT）是将术后的辅助治疗提前至术前，早期进行全身有效治疗以消除肿瘤微转移灶，同时提高病人治疗依从性。与新辅助治疗相比，TNT可能使病人具有更好的生存效益。目前，TNT主要有诱导化疗和巩固化疗两种模式，各具优势。对于远处转移风险高、试图避免放疗损伤和早期还纳造口的病人，可尝试选择诱导化疗模式；对于保肛意愿强烈，或拟行“观察等待”策略，以及直肠癌盆腔症状严重的病人，巩固化疗可能使病人获益更多。

基金项目：上海市“第二轮《促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划》”重大临床研究项目（No.SHDC2020CR1033B）；海军军医大学第一附属医院“234学科攀峰计划” （No.2020YXK043）

作者单位：海军军医大学第一附属医院肛肠外科，上海 200433

通信作者：楼征，E-mail：[e-mail]

目前，新辅助治疗 直肠癌根治术 辅助治疗被视为局部进展期直肠癌病人标准治疗方法。然而，直肠癌新辅助治疗虽然降低了局部复发率，但远处转移发生率与远期生存率等并未得到显著改善。因此，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）被提出用于临床。TNT是指将术后辅助治疗提前至术前，最大程度的缩小肿瘤，消除潜在的全身微转移灶，以提高术前治疗效果，改善病人长期预后的一种治疗策略［1-2］。现有研究结果显示，与新辅助治疗相比，TNT可能具有更好的生存效益。此外，由于仅约50%的病人能够完成辅助治疗的计划总量，故将术后辅助治疗提前至术前也有助于提高病人治疗的依从性［3-4］。本文结合国内外研究现状及进展，对局部进展期直肠癌TNT模式的选择及疗效评价进行综述。

1    TNT的优势与弊端

与局部进展期直肠癌的标准治疗模式相比，TNT具有更好的病理学结果，包括更高的肿瘤降期率、临床完全缓解（clinical complete response，cCR）率和病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率。肿瘤降期可以改善病人长期预后，cCR可以提供更多非手术治疗、局部切除治疗的机会，更好的满足病人对保留肛门的需要［5］。与非pCR病人相比，pCR的病人有更好的长期预后［6-7］。此外，早期给予全身治疗，不仅使病人有更好的依从性，还可以延长病人的无病生存期及总生存期［2,8-9］。此外，在FOxTROT研究中发现，结肠癌术前化疗导致肿瘤实质性退缩的病人R0切除率也获得提高，故推测TNT也能使直肠癌病人R0切除率提高，从而改善预后［10］。

        尽管TNT可能存在以下弊端，如对中低风险的直肠癌病人过度治疗以及造成更多的毒性反应，对放化疗无反应或反应不佳的病人可能会因推迟手术而造成疾病进展等，但病人在术前进行全身化疗既可以改善肿瘤学结果，还可使病人免于遭受无效术后辅助治疗产生的不必要的毒性反应［11］。此外，以诱导化疗开始的TNT具有为后续的同步放化疗提供化疗敏感性体内评估的潜在优势，有助于调整同步放化疗方案，并为跳过同步放化疗及避免放疗损伤提供了更多可能。巩固化疗模式的TNT，可在同步放化疗治疗后及时评估退缩情况，积极调整治疗方案，决定是否继续巩固化疗。笔者认为，在TNT期间，增加治疗评估的频次，缩短治疗评估的间隔，可一定程度避免过度治疗以及对疾病进展造成的延误。既往研究结果表明，TNT效果显著，且多学科综合治疗协作组（multi-disciplinary team，MDT）模式能够提高诊断精度，加强治疗效果，改善病人生存，以及避免过度诊疗［12］。因此，在选择TNT策略时，可采用MDT模式来提高治疗效果，减少不良反应。在安全性方面，TNT的毒性反应与新辅助治疗相当。放射性皮炎、腹泻、直肠炎和血液学毒性是TNT最常见的G3~G4毒性反应［8］。在手术时间、手术失血量、术后并发症等手术指标方面，TNT与新辅助治疗差异无统计学意义［13-14］。目前，TNT已成为《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：直肠癌（2022.V4）》推荐的治疗方案。

2    诱导化疗模式的TNT

诱导化疗是指将术后辅助治疗提至新辅助治疗前，基本原理是在癌症发展的早期加强对微转移灶的消除，同时缩小肿瘤体积，实现肛门器官及功能保留的治疗模式［15］。

        Cercek等［16］对628例局部进展期直肠癌病人进行回顾性研究发现，诱导化疗的TNT与术前新辅助治疗联合术后辅助治疗相比，病理学结果得到显著改善，两组完全缓解率（pCR cCR）分别为35.6%和21.2%。消除手术时间这一混杂因素，进一步分析发现，TNT组病人的完全缓解率仍高于术后辅助化疗组（41% vs. 27%，P=0.004）。此外，该研究还显示，TNT组非手术治疗和微创手术治疗的比例更高，造口还纳时间更早，两组12个月内非手术治疗比例分别为24%和8%（P<0.001），微创手术比例分别为72%和47%（P<0.001），15周内造口还纳的比例分别为72%和9%（P<0.001）。

        Kim等［17］研究发现，新辅助治疗联合辅助治疗的完全缓解率低于诱导化疗（20% vs. 27%，P=0.05），但对于长期预后，二者的3年无病生存率、总生存率、无局部复发生存率、无转移生存率差异无统计学意义。尽管该研究认为长期预后无差异，但TNT模式为病人提供了更多选择非手术治疗的机会，而且在治疗前TNT组cT4期和淋巴结阳性病人的比例高于新辅助治疗±辅助治疗组。Chotard等［18］研究则发现，诱导化疗可显著增加肿瘤淋巴结阴性（ypN0）的可能。因此，诱导化疗模式的TNT对于改善病人预后可能存在一定的价值。

        现有研究表明，与新辅助治疗联合辅助治疗相比，诱导化疗模式的TNT可使病人获得更好的病理学结果以及更高的完全缓解率，同时提高了病人治疗依从性，造口还纳时间更早，毒性反应也在可以接受的范围内［17-19］。另外，早期还纳造口可进一步提高病人的治疗依从性和改善生活质量。尤其重要的是，以诱导化疗开始的TNT模式可以早期进行化疗敏感性的体内评估，为避免同步放化疗和避免放射相关毒性提供了更多可能。此外，也有研究发现，早期化疗可能有助于早期控制远处转移风险高病人的微转移，特别是脉管侵犯和侧方淋巴结转移的病人，《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2022》也将该策略作为治疗方案之一［19-20］。 

3    巩固化疗模式的TNT

巩固化疗是指将术后的辅助治疗提前至新辅助治疗与手术之间，利用放疗的晚期反应和增加全身化疗来提高治疗效果，术前最大程度缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，消除肿瘤微转移灶，达到改善病人预后的一种治疗策略［15,21-22］。

        Cui等［14］研究发现，在新辅助治疗后，全直肠系膜切除（TME）手术前增加2个周期CAPEOX方案（卡培他滨 奥沙利铂）的巩固化疗，与新辅助治疗模式相比，pCR率（19.3% vs. 4.9%，P=0.01）和肿瘤降期率 （45.8% vs. 24.6%，P=0.009）显著增高，在手术时间、术中失血、术后并发症以及不良事件发生等级和发生率方面差异无统计学意义。Kim等［21］采用相同的巩固化疗策略，同样提高了pCR率和肿瘤降期率，而且直肠癌新辅助（NAR）评分降低，这也提示巩固化疗可能会获得更好的预后。

        Garcia-Aguilar等［13］在美国和加拿大的17家医疗机构进行了一项非随机研究，将局部进展期直肠癌病人分为4组，其中一组的治疗方案为新辅助治疗 TME，另外3组的治疗方案分别为新辅助治疗后增加2、4、6个周期的mFOLFOX6方案的巩固化疗后行TME，研究发现，pCR率随着巩固化疗周期的延长而增加，4组结果分别为18%、25%、30%和38%（P=0.0036），虽然巩固化疗延长了手术时间，但手术相关并发症并未见明显增加。Marco等［23］在后续的研究中则发现，接受巩固化疗的病人5年无病生存率明显增加，各组分别为50%、81%、86%、76%（P=0.004），而各组5年总生存率分别为79%、92%、88%、84%（P=0.37）。

        对于巩固化疗模式的TNT，随着巩固化疗周期的延长，病人pCR率可能逐步增高，且并未显著增加手术相关并发症和不良事件发生率，这一治疗模式可能有更好的长期预后。还有研究发现，早期放疗可能控制直肠癌的盆腔症状，如顽固性出血、疼痛和里急后重等［24-25］。因此，先进行同步放化疗后再巩固化疗的TNT模式对于此类病人可能更有潜在优势。

        Markovina等［26］研究发现，与常规长程同步放化疗模式比较，术前短程放疗联合巩固化疗的TNT模式明显提高了pCR率（28% vs. 16%，P=0.21）、T分期降低率（75% vs. 41%，P<0.001）、3年无病生存率（85% vs. 68%，P=0.032）和3年无转移生存率（88% vs. 70%，P=0.028）。随后的一项国际多中心随机对照Ⅲ期研究也发现，短程放疗联合巩固化疗治疗策略不仅获得更好的pCR率、更高的依从性，而且降低了肿瘤远处转移的风险，对于手术过程、接受手术的病人比例以及术后并发症的发生率和严重程度，与常规长程同步放化疗模式相比，差异则无统计学意义［1,27］。2022年发表的一项Meta分析也证实了上述观点［28］。因此，对无法接受长程放疗或接受长程放疗有困难的病人，短程放疗联合巩固化疗也是一种可供选择的治疗策略。此外，短程放疗联合巩固化疗模式具有缩短治疗时间，提高治疗效率，降低医疗资源消耗等潜在优势。

4    TNT的模式对比及策略选择

Fokas等［20］开展的一项前瞻性随机临床研究纳入了306例局部进展期直肠癌病人，分为诱导化疗组（诱导化疗 新辅助治疗 TME，156例）和巩固化疗组（新辅助治疗 巩固化疗 TME，150例）。初期研究结果显示，巩固化疗模式可使病人获得更好的病理结果，诱导化疗组pCR率为17%（95%CI 0.12-0.24），巩固化疗组为25%（95%CI 0.18-0.32）。在探索性分析中，巩固化疗组更有利，两组之间的pCR优势比为1.69（95%CI 0.96-2.99，P=0.071）。后续的研究显示，诱导化疗组与巩固化疗组的3年无病生存率分别为73%、73%（P=0.82），3年累积局部复发率为6%、 5%（P=0.67），3年累积远处转移发生率为18%、16%（P=0.52），3年总生存率为92%、92%（P=0.81）［29］。巩固化疗的TNT模式较诱导化疗的TNT模式具有更高的pCR率，重要原因之一可能是由于巩固化疗模式的TNT增加了放疗与手术的时间间隔。在上述研究中，两组从开始TNT治疗到手术的中位时间间隔均为127 d，从同步放化疗结束到手术的中位间隔时间分别为45 d和90 d。已有研究表明，在一定时间范围内，增加时间间隔可以增加pCR率，且并未导致手术并发症发生率增加［30］。目前认为，最佳时机是放疗引起的局部炎症消退后，在肿瘤最大程度消退期内进行手术，2022年CSCO结直肠癌诊疗指南推荐放化疗后等待6~11周的间歇期再进行手术治疗。

        Garcia-Aguilar等［31］在一项中位随访时间为3年的研究中发现，诱导化疗模式与巩固化疗模式的TNT在3年无病生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率方面差异无统计学意义，但是对于未行TME手术的病人，3年生存率，两组分别为41%和53%（P=0.01）。在TNT结束后即选择“观察等待”策略的病人中，诱导化疗组40%（42/105）的病人和巩固化疗组27%（33/120）的病人在随访期间出现肿瘤复发。因此，对于保肛意愿强烈的病人或拟行“观察等待”策略的病人，可优先考虑选择巩固化疗模式的TNT。但须明确，采取此类保肛策略，cCR并不是肿瘤完全消退，仅约 50% 的 cCR 病人能够达到pCR［32］。2022年CSCO结直肠癌诊疗指南推荐，经TNT后达到cCR的病人，可考虑进行“观察等待”策略，但需要在有经验的多学科中心进行。

        目前，短程放疗是直肠癌术前治疗的热点，一项多中心、随机、非劣效性研究发现，短程放疗后立即手术（1周内）、短程放疗后延迟手术（4~8周）以及长程放疗后延迟手术（4~8周）3种不同术前放疗方案在局部或远处复发时间、无复发生存期或总生存期方面差异无统计学意义［30］。此外，有研究结果表明，术前短程放疗联合巩固化疗相对术前同步长程放化疗可能获得更好的pCR率［26］。因此，对于因各种原因而无法采取长程放疗或采取长程放疗有困难的病人，可替代性采取短程放疗联合巩固化疗的模式进行治疗。2022年CSCO结直肠癌诊疗指南建议，对局部进展期直肠癌是否给予短程放疗应进行MDT讨论，且建议存在高复发风险直肠癌病人，经短程放疗后行巩固化疗，再给予手术治疗。

        综上所述，相对新辅助治疗联合辅助化疗，TNT可使病人获得更好的肿瘤退缩效果，部分病人可保留肛门器官和功能。TNT可提高病人的cCR率和pCR率，给予其选择“观察等待”策略的机会。此外，TNT可使病人有更好的治疗依从性，预后更好。目前，对于TNT能否改善病人长期预后仍存在争议，相关研究的随访时间多<5年。此外，多数研究认为TNT并不显著增加手术并发症的风险，但延迟手术可能造成对TNT反应不佳甚至无反应的病人出现疾病进展。在治疗模式选择方面，对于远处转移风险高、尝试避免放疗损伤以及早期还纳造口的病人，更建议考虑诱导化疗；而对于保肛意愿强烈，或者拟行“观察等待”策略，以及直肠癌盆腔症状严重的病人，巩固化疗可能更为有利。此外，短程放疗联合巩固化疗也是一种可供选择的治疗策略。不同TNT模式对于局部进展期直肠癌的治疗各有利弊，可根据病人病情及意愿酌情选择。

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（2023-02-01收稿    2023-03-20修回）