文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(8):636-665
作者：《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)编撰委员会 中华医学会内分泌学分会 中华医学会围产医学分会
目录
本指南中常见英文缩略词及释义
《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)编撰委员会
再版前言
一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围
二、妊娠期临床甲状腺功能减退症
三、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症
四、妊娠期单纯低甲状腺素血症
五、妊娠期甲状腺自身抗体阳性
六、产后甲状腺炎
七、妊娠期甲状腺毒症
八、妊娠期碘营养
九、妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌
十、先天性甲状腺功能减退症
十一、妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查
十二、不孕与辅助生殖和甲状腺疾病
本指南全部推荐条款
《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)编撰委员会
主编
单忠艳 滕卫平 刘兴会 杨慧霞
主审
宁光 边旭明 母义明 段涛 赵家军 罗小平 刘超 范建霞
内分泌学专家(按姓氏笔画排序)
王卫庆 王桂侠 叶山东 包玉倩 毕宇芳 曲伸 吕雪梅 吕朝晖 朱梅 朱筠 向光大 全会标 刘礼斌 刘建英 闫朝丽 江霞 汤旭磊 严励 苏青 苏恒 杜建玲 李强 李玉秀 李成江 李艳波 杨涛 杨静 杨刚毅 连小兰 肖海鹏 何兰杰 谷卫 汪耀 张巧 张波 张力辉 张俊清 陈丽 陈兵 陈璐璐 周翔海 赵志刚 钟历勇 施秉银 洪天配 姚斌 姚勇利 秦映芬 秦贵军 高鑫 常向云 彭永德 焦凯 童南伟 谢忠建
围产医学专家(按姓氏笔画排序)
丁国芳 丁依玲 马玉燕 王子莲 王谢桐 孙伟杰 古航 卢彦平 母得志 朱启英 朱宝生 朱建幸 刘俊涛 刘彩霞 孙敬霞 阴怀清 朴梅花 芦莉 李占魁 李笑天 李雪兰 何玲 邹丽 应豪 辛虹 张卫社 陈叙 陈倩 陈敦金 陈运彬 陈超 其木格 封志纯 钟梅 范玲 林建华 周祎 郑九生 郑军 赵扬玉 赵先兰 胡娅莉 姜毅 贺晶 徐先明 高劲松 崔世红 董旭东 蔺莉 漆洪波 滕红 颜建英 薛辛东
流行病学专家(按姓氏笔画排序)
杨英 彭左旗
秘书(按姓氏笔画排序)
李静 张力
再版前言
2012年中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会联合编撰了我国首部《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]。当时，采用的是2011年美国甲状腺学会(ATA)妊娠指南问题与推荐的模式，汲取了其精华，同时也突出了中国特色。
妊娠和产后甲状腺疾病是近十年来内分泌学界和围产医学界的热点研究领域之一。20世纪80年代末期荷兰学者Vulsma等[2]首次发现甲状腺激素合成障碍和无甲状腺新生儿的脐带血中存在甲状腺激素，从而推翻了母体甲状腺激素不能通过胎盘的传统观点。基础研究证实了母体甲状腺激素在胎儿脑发育前半期(妊娠1～20周)的重要作用，进而引发了多个学科对母体甲状腺激素与胎儿脑发育关系的强烈兴趣。特别是美国学者Haddow等[3]于20世纪90年代末期关于母体亚临床甲状腺激素缺乏与后代神经智力发育的临床研究结果发表在《新英格兰医学杂志》，使这个领域的研究迅速成为多学科瞩目的热点。
进入21世纪以来，妊娠和产后甲状腺疾病方面的研究急剧增加，十余项大样本的临床试验陆续发表，内分泌学、围产医学、优生学、神经学、儿科学、营养学、地方病学等多个学科参与了这个领域的研究。2007年，美国内分泌学会(TES)联合4个国际甲状腺学会和美国临床内分泌医师学会(AACE)颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病管理指南》[4]。ATA在2011年独立颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》[5]，并于2017年修订了该指南[6]。
2017年ATA指南在妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗方面作了很大的修改[6]，而且引用了中国学者发表的18篇文章，这说明我国学者在该领域所做的工作得到了国际同行的认可。事实上，自2005年以来，中国学者在国际和国内核心期刊发表了150余篇相关文章，在妊娠期甲状腺疾病筛查、妊娠期特异甲状腺指标参考值、甲状腺疾病与妊娠和产科并发症、母体亚临床甲状腺激素缺乏、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性与后代神经智力发育等方面开展了广泛研究，提供了大量的临床证据，获得了我国自己的宝贵资料。
为满足临床和妇幼保健工作的需要，经过中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会专家沟通，多次讨论，一致认为应该修订我国2012年的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。具体由中华医学会内分泌学分会甲状腺学组起草，然后由2个学会的专家函审和讨论，最后定稿。新指南将在内分泌、妇产科和妇幼保健系统进行推广，以指导中国的临床医生合理诊治妊娠和产后甲状腺疾病，保障妊娠妇女和子代健康。
本指南以2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]和ATA 2017年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》[6]为蓝本，加入我国学者的研究成果，结合我国临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰而成。但由于国内还缺乏大样本的随机对照试验(RCT)研究证据，本指南推荐的许多观点只是初步认识，需要更多、更有力的循证医学证据支持，我们将不定期修订指南内容，以保持先进性和实用性。
本指南将继续采取问题和推荐的形式。推荐条款是对目前学术界已经公认或者接近公认的意见总结，并给出推荐强度；问题条款是对推荐条款的解释和阐述。本指南所推荐的条款，根据循证医学强度分为5级，见表1。
一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围
问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？
1．在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白(TBG)产生增加，清除减少。TBG从妊娠6～8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一般较基础值增加1.5～2倍，一直持续到分娩。TBG增加带来总甲状腺素(TT4)浓度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。
2．妊娠早期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素(hCG)增加，通常在8～10周达到高峰，浓度为30 000～100 000 IU/L。hCG因其α亚单位与促甲状腺激素(TSH)相似，具有刺激甲状腺的作用。增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[7]。TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4 mU/L，20%妊娠妇女可以降至0.1 mU/L以下[8]。一般hCG每增高10 000 IU/L，TSH降低0.1 mU/L。血清hCG水平升高及TSH水平降低发生在妊娠8～14周，妊娠10～12周是TSH下降的最低点。
3．由于妊娠妇女TBG浓度增加和白蛋白浓度减少，会影响免疫检测法测定的游离甲状腺素(FT4)结果。解决这个问题的最好方法是建立试剂特异、妊娠期特异性FT4参考范围。
4．因为母体对胎儿的免疫耐受，甲状腺自身抗体在妊娠后期滴度逐渐下降，妊娠20～30周降低幅度为50%左右。分娩后甲状腺自身抗体滴度回升，产后6个月恢复至妊娠前水平。
问题2：如何建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围？
上述妊娠期甲状腺生理性变化决定了需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围。依据美国临床生化研究院(NACB)的标准，妊娠期参考范围来自满足下述条件的正常人群：(1)妊娠妇女样本量至少120例；(2)排除TPOAb、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性者；(3)排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；(4)排除可见或可以触及的甲状腺肿者；(5)排除服用药物者(雌激素类除外)[9]。通过测定上述正常妊娠妇女的TSH和FT4，选择95%可信区间，建立妊娠期参考范围，即第2.5百分位数为下限和第97.5百分位数为上限。此外，不同碘营养状态[10]、胎儿数量也会影响TSH和FT4参考范围，建议选择碘营养充足、单胎妊娠的妇女用于制定参考范围。不同来源的试剂盒制定出的参考范围有较大的差异[11,12]。
问题3：妊娠期血清TSH参考范围如何变化？
由于hCG的作用，妊娠早期血清TSH参考范围的上限值和下限值都会出现不同程度的下降，少数妊娠妇女TSH下限值甚至低于可检测水平(<0.01 mU/L)。妊娠中期血清TSH逐渐升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。但是，妊娠中期和晚期也有少数妇女TSH分泌受抑。来自中国的一项研究结果表明，TSH参考范围在妊娠7～12周下降，而妊娠7周之前TSH没有明显下降，所以可以采用非妊娠人群的TSH参考值[13]。
ATA指南建议如果得不到妊娠期和试剂盒特异的TSH参考范围，可以采用4.0 mU/L作为妊娠早期TSH上限的切点值[2]。一项meta分析纳入了中国的11项研究，5种不同的试剂制定的TSH参考范围，与每个相应的试剂盒提供的非妊娠人群参考范围相比，妊娠早期TSH上限下降约22%，下限下降约85%。试剂盒提供的TSH参考范围上限下降22%的数值和4.0 mU/L相近，所以，4.0 mU/L也可以作为中国妇女妊娠早期TSH上限的切点值[14]。
问题4：妊娠期血清T4参考范围如何变化？
评估血清甲状腺素(T4)水平的指标有TT4、FT4和FT4指数(FT4I)。血清FT4仅占TT4的0.03%。理想的FT4测定应使用平衡透析法和超滤法将FT4分离出来，再用敏感的检测方法，例如质谱仪，测定FT4，但是这种检测方法费力、耗时、价格昂贵而无法广泛应用。妊娠时检测FT4可能会受到TBG的影响，但是目前使用的FT4免疫检测法通常可以精确地报告FT4水平。由于不同方法建立的妊娠期FT4参考范围差异很大，所以要建立妊娠期特异、方法特异的FT4参考范围。FT4一般的变化规律是在妊娠早期因hCG的作用而升高，可高于普通人群参考范围上限。妊娠中期和妊娠晚期FT4逐渐下降，与普通人群相比，FT4下限在妊娠中期下降约13%，妊娠晚期下降约21%[14]。受TBG的影响，TT4从妊娠7周开始逐渐升高，16周达到最高，约升高50%。妊娠16周之后，可以将普通人群参考范围乘以1.5得到妊娠期特异的TT4参考范围。妊娠16周前，从7周开始，孕龄每增加1周，TT4升高5%。也有研究认为可以通过计算FT4I准确评估FT4浓度[15]，但是这种方法在临床上很少使用。表2列举了中国应用常用试剂盒制定的妊娠期特异性TSH和FT4参考范围[16,17,18,19,20,21]，可供采用相同试剂盒的医院应用。
推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期(早、中、晚期)特异的血清甲状腺功能指标(TSH、FT4、TT4)参考范围(推荐级别A)。
推荐1-2：采取NACB推荐的方法制定参考范围。选择碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大的妊娠妇女，参考范围是第2.5～97.5百分位数(推荐级别A)。
二、妊娠期临床甲状腺功能减退症(简称甲减)
问题5：妊娠期临床甲减的诊断标准如何确定？
妊娠期临床甲减诊断标准是：TSH>妊娠期参考范围上限，且FT4<妊娠期参考范围下限。妊娠期临床甲减仅占TSH升高者中的2.4%[22]，美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%～0.5%；中国报告的患病率是1.0%[23]。在碘充足地区，引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎。其他原因包括甲状腺手术和131I治疗等。
推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4<妊娠期参考范围下限(推荐级别A)。
推荐2-2：如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L(推荐级别B)。
问题6：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？
国内研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，包括早产、低出生体重儿和流产等[24]。Abalovich等[25]研究表明，妊娠期未得到充分治疗的临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等[26]报告临床甲减患者发生妊娠期高血压疾病的发生率为22%；Allan等[27]研究发现临床甲减妊娠妇女发生死胎的风险升高。
问题7：妊娠期临床甲减对后代智力发育有哪些危害？
妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育。当妊娠期临床甲减者接受有效治疗后，目前没有证据表明会危害胎儿智力发育，胎儿也不需要任何额外的监测措施。一项病例对照研究发现，与正常甲状腺功能的妊娠妇女相比，未充分治疗的临床甲减妊娠妇女的后代7～9岁时的智力商数(IQ)值降低了7分，运动能力、语言能力及注意力也受到影响，提示母体临床甲减对后代神经认知功能有负面影响[4]。
推荐2-3：妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压等危险，必须给予治疗(推荐级别A)。
问题8：妊娠期临床甲减治疗的目标？
妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，TSH可控制在2.5 mU/L以下[2]。
问题9：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量如何选择？
T4对胎儿脑发育至关重要，妊娠期间胎儿脑组织中大部分三碘甲状腺原氨酸(T3)由母体T4转化而来。妊娠期临床甲减首选左甲状腺素(LT4)治疗。不建议使用左三碘甲状腺原氨酸(LT3)、T3/T4联合或干甲状腺片治疗。非妊娠期临床甲减的完全替代剂量是1.6～1.8 μg/(kg·d)，妊娠期临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0～2.4 μg/(kg·d)。LT4起始剂量50～100 μg/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。
推荐2-4：妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠特异性参考范围，则可控制血清TSH在2.5 mU/L以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标(推荐级别A)。
推荐2-5：妊娠期临床甲减选择LT4治疗。不用LT3或者干甲状腺片治疗(推荐级别A)。
问题10：甲减合并妊娠为什么需要增加LT4的补充剂量？
妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康妊娠妇女通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4～6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续至分娩[28]。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后LT4的剂量需要增加，大约增加30%～50%。需要增加的剂量很大程度上取决于甲减的原因。由于甲状腺切除和131I消融治疗所致的甲减可能需要更大剂量[29]。为了维持妊娠期间甲状腺功能正常，妊娠前的TSH水平以及其他因素也可影响妊娠期LT4调整的速度和程度。
问题11：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加LT4的剂量？
一项RCT研究提示，对于正在接受LT4治疗的临床甲减患者，一旦发现妊娠，立即增加LT4的剂量。最简单的方法是每周额外增加2 d的剂量(即较妊娠前增加29%)[1]。这种方法能够尽快有效地防止妊娠期发生甲减。另一个选择是LT4剂量每天增加20%～30%。月经周期推迟或疑似妊娠，应尽快增加LT4剂量。
推荐2-6：临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后，LT4替代剂量需要增加20%～30%。根据血清TSH治疗目标及时调整LT4剂量(推荐级别A)。
问题12：妊娠期临床甲减如何监测？
临床甲减患者妊娠后，在妊娠前半期(1～20周)根据甲减程度每2～4周检测一次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整LT4剂量。血清TSH稳定后可以每4～6周检测一次。每4周检测一次甲状腺功能，可以检测到92%异常值；若每6周检测一次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[30]。在妊娠26～32周应当检测1次甲状腺功能。
推荐2-7：临床甲减妇女妊娠前半期每2～4周检测一次甲状腺功能。血清TSH稳定后可以每4～6周检测一次(推荐级别B)。
问题13：妊娠期临床甲减孕妇产后LT4剂量如何调整？
既往诊断为甲减的妇女，妊娠期对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身所致。所以，产后LT4剂量应当减少到妊娠前水平，并于产后6周复查血清TSH水平。然而，一项研究表明，超过50%的桥本甲状腺炎妇女产后对LT4需求量高于妊娠前，这可能是自身免疫性甲状腺功能障碍产后恶化所致[31]。如果是妊娠期诊断的临床甲减，产后可给予非妊娠状态的LT4剂量。
推荐2-8：患有临床甲减的妊娠妇女产后LT4剂量应调整至妊娠前水平，并需要在产后6周复查甲状腺功能，指导调整LT4剂量(推荐级别A)。
问题14：临床甲减的妇女在什么条件下可以怀孕？
临床甲减的妇女计划妊娠，需要通过LT4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是：血清TSH 0.1～2.5 mU/L[2]，更理想的目标是TSH上限切点值降到1.2～1.5 mU/L。虽然这两个控制水平的妊娠结局没有差别，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实：当TSH<1.2 mU/L时，仅有17.2%的妇女在妊娠期间需要增加LT4的剂量[32]。
推荐2-9：已患临床甲减的妇女需先调整LT4剂量，将血清TSH控制在正常参考范围下限～2.5 mU/L水平后再计划妊娠(推荐级别A)。
三、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(SCH)
问题15：如何诊断妊娠期SCH?
妊娠期SCH是指妊娠妇女血清TSH水平高于妊娠期特异的参考范围上限，而FT4水平在妊娠期特异的参考值范围内。本指南给出了国内应用不同试剂盒做出的妊娠期特异的TSH和FT4参考值(表2)，可供碘适量地区使用相同试剂的医院参考应用。如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以采用非妊娠人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L[14]。
推荐3-1：妊娠期SCH的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4在妊娠期特异性参考范围之内(推荐级别A)。
问题16：SCH对妊娠结局的影响？
许多研究发现妊娠期SCH增加不良妊娠结局发生的风险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的TSH上限切点值不同、是否考虑TPOAb状态等因素有关。Casey等[33]一项回顾性研究指出，未经治疗的SCH妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高2～3倍。Cleary-Goldman等[34]的研究却没有发现妊娠妇女SCH与流产和早产等妊娠不良结局相关。国内一项研究观察了756例妊娠<12周妇女，发现SCH组自然流产的发生率是15.48%，显著高于TSH正常组(8.86%)(P＝0.03)[35]。国内另一项研究表明，随着母体TSH水平升高，妊娠4～8周流产风险逐渐增加，TPOAb阳性进一步增加TSH>2.5 mU/L时发生流产的风险[36]。一项meta分析结果显示，妊娠早期无论TSH>2.5 mU/L还是TSH>参考范围上限的SCH，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，进一步增加流产风险[37]。另一项meta分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的TSH参考范围不同，SCH也增加了不良妊娠结局(如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡)的发生风险[38]。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿(出生体重<2 500 g)和巨大儿(出生体重>4 000 g)等与TSH水平升高的相关性[38]。
问题17：SCH对胎儿神经智力发育有哪些危害？
妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。Haddow等[3]分析了25 216例妇女妊娠17周时的甲状腺功能，发现了62例甲减妊娠妇女(TSH水平>第99.7百分位数或TSH水平在第98百分位数～99.6百分位数同时伴有低T4血症)，将其子代和与之匹配的124例甲状腺功能正常母亲的子代相比，未经完全治疗的甲减或SCH妊娠妇女其子代在7～9岁时的智力评分降低7分，运动、语言和注意力发育迟缓。中国的一项回顾性研究获得了相同的结果：筛查1 268例妊娠16～20周妇女的血清，获得单纯SCH妇女，其后代在生后25～30个月的智力发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)较正常对照组分别减低8.87和9.98分，差异有统计学意义[39]。进一步分析发现：TSH≥3.93 mU/L(妊娠期特异性参考范围上限)的妇女子代的MDI和PDI显著降低，而2.5 mU/L≤TSH<3.93 mU/L妇女子代的上述评分与正常对照组比较差异无统计学意义，提示妊娠妇女TSH升高的程度与其子代智力发育损伤相关，TSH超过妊娠期特异性参考范围上限可能影响子代MDI和PDI[40]。
问题18：LT4治疗能否提高妊娠期SCH妇女的后代神经认知能力？
产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究(CATS)是一项前瞻性RCT研究。对SCH和/或低T4血症妊娠妇女，在平均13周左右启动LT4(150 μg/d)干预，对照组未治疗。评估后代3岁时的IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善后代3岁时的认知功能[41]。CATS研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关，(1)妊娠13周启动干预时间较晚；(2)妊娠期SCH程度较轻；(3)IQ的测试指标过于简单；(4)没有个体化治疗，可能有些病例LT4剂量偏大。
另一项大型多中心RCT研究将SCH患者随机分为LT4治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约为妊娠17周。研究也发现，是否接受LT4治疗对后代5岁时的IQ无明显影响[42]。该研究干预起始时间更晚可能与阴性结果有关。
国内一项小规模的研究提示，妊娠<7周的单纯SCH(TPOAb阴性，FT4正常)妇女给予LT4前瞻干预，后代14～30月龄的MDI和PDI与正常妊娠对照组差异无统计学意义[43]。一项动物研究表明，LT4治疗的关键期可能在妊娠早期[44]。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响后代6岁时的IQ和脑灰质和皮层体积，提示LT4过度治疗妊娠期SCH可能存在一定的风险[45]。
问题19：LT4治疗能否改善妊娠期SCH不良妊娠结局？
一项RCT研究对63例妊娠9周TSH>2.5 mU/L伴TPOAb阳性妇女给予LT4干预，减少了不良妊娠结局[46]。一项meta分析提示，给予SCH妊娠妇女LT4干预治疗，可以减少流产发生风险约50%[37]。尽管SCH妊娠妇女LT4干预研究有限，总的来说，SCH妊娠妇女可从治疗中获益，特别是合并有TPOAb阳性者，使用LT4可以降低其流产率。因此，SCH妊娠妇女(合并或不合并TPOAb阳性)可以进行LT4治疗。建议所有TSH升高的妊娠妇女应该评估TPOAb水平，是否给予LT4干预根据TSH升高程度和TPOAb水平而定。
问题20：妊娠期SCH LT4的起始剂量以及如何调整？
妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。根据中国一项妊娠妇女的前瞻性研究，妊娠8周之前诊断的SCH，TSH在2.5～5.0 mU/L之间，LT4的起始剂量为50 μg/d；TSH在5.0～8.0 mU/L之间，LT4的起始剂量为75 μg/d；TSH>8.0 mU/L，LT4的起始剂量为100 μg/d。经过4周治疗，TSH可以降至1.0 mU/L左右[47]。以后根据TSH的治疗目标调整LT4的剂量。
推荐3-2：妊娠期SCH根据血清TSH水平和TPOAb是否阳性选择妊娠期SCH的不同治疗方案(推荐级别A)。
a. TSH>妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗(推荐级别B)。
b. TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑LT4治疗(推荐级别B)。
c. TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)、TPOAb阴性，不考虑LT4治疗(推荐级别D)。
d. TSH<2.5 mU/L且高于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，不推荐LT4治疗。TPOAb阳性，需要监测TSH。TPOAb阴性，无需监测(推荐级别D)。
推荐3-3：妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的治疗剂量可能小于妊娠期临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量的LT4起始治疗(推荐级别A)。问题21：妊娠期诊断的SCH产后LT4如何应用？
妊娠期诊断的SCH如已经应用LT4，无论是否伴有TPOAb阳性，均可在产后停用，同时在产后6周评估血清TSH水平。有一项研究对65例妊娠28周诊断的SCH妇女(TSH>3 mU/L)在产后进行了平均4.9年的随访观察，发现49例妇女(75.4%)产后甲状腺功能恢复正常，16例妇女(24.6%)产后血清TSH持续高水平(TSH>4.5 mU/L)，其中只有3例患者应用了LT4治疗。TPOAb阳性的患者更易合并TSH升高或应用LT4治疗[48]。
推荐3-4：妊娠期诊断的SCH，产后可以考虑停用LT4，并在产后6周评估血清TSH水平(推荐级别B)。
四、妊娠期单纯低甲状腺素血症
问题22：如何诊断妊娠期单纯低甲状腺素血症？
单纯低甲状腺素血症(isolated hypothyroxinemia)又称低T4血症，是指妊娠妇女甲状腺自身抗体阴性、血清TSH水平正常，且FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限。
表2列举了国内常用试剂盒测定的妊娠期特异性FT4参考范围，可供使用相同试剂的单位参考。如果不能获得试剂特异、妊娠期特异的血清FT4参考范围，一项meta分析汇总了2017年8月以前中国发表的研究，结果显示妊娠早期FT4水平升高，但是升高幅度差异较大，妊娠中期和晚期FT4水平逐渐下降。妊娠早期FT4下限不应低于普通人群的参考范围下限，妊娠中期FT4下限较普通人群参考范围下限下降约13%，妊娠晚期下降约21%[14]。
推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限且血清TSH正常，可诊断为低甲状腺素血症(推荐级别A)。
问题23：妊娠期单纯低甲状腺素血症有哪些不良影响？
单纯低甲状腺素血症对胎儿发育不良影响尚有争议[49]。Pop等[50]的一项前瞻性随访研究报道，血清TSH正常、FT4处于第10百分位数以下的妊娠妇女后代的MDI和PDI减低。中国的一项研究也发现单纯低甲状腺素血症的妊娠妇女，其后代25～30月龄MDI和PDI下降[39]。一项荷兰基于人群的队列研究发现，母亲妊娠期单纯低甲状腺素血症(血清FT4低于第5或者第10百分位数)对后代30个月时的语言交流能力产生不良影响，其风险约升高1.5～2倍[51]。近年来的研究显示，母体单纯低甲状腺素血症可使后代智商降低、语言迟缓、运动功能减退、自闭症和注意缺陷/多动障碍等发生风险增加[52,53]。
目前探讨单纯低甲状腺素血症和不良妊娠结局的研究较少，而且有争议[49,54]。Gong等[54]的研究未发现低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病风险之间存在显著相关性。有研究发现，在妊娠早期，低甲状腺素血症可增加巨大儿和早产的风险；在妊娠中期，低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病有关[34]。Yang等[55]研究发现妊娠期糖尿病妇女妊娠早期FT4水平低于非妊娠期糖尿病妇女，妊娠早期甲状腺激素水平的降低与妊娠期糖尿病风险增加相关。另一项前瞻性队列研究发现，母亲妊娠中期低甲状腺素血症与妊娠期高血压相关[56]。
问题24：妊娠期单纯低甲状腺素血症应该治疗吗？
迄今为止，没有研究表明LT4干预可以改善低甲状腺素血症对后代神经认知功能的影响。美国一项大型RCT研究将低甲状腺素血症的妊娠妇女随机分为LT4治疗组和安慰剂对照组，治疗组平均起始治疗时间约为妊娠18周。结果发现，低甲状腺素血症的妊娠妇女接受LT4治疗对后代5岁时的IQ无明显影响[42]。在CATS研究队列，没有证明患有轻度甲状腺功能减退的妊娠妇女LT4治疗可以提高其后代3岁时的神经认知能力，后代在9.5岁时的智力也没有改善[41,57]。需要注意的是，Korevaar等[45]的研究显示，FT4升高或降低都可能导致儿童IQ降低以及MRI下大脑皮层灰质体积减少。
鉴于现有的干预研究，ATA妊娠指南不推荐对单纯低甲状腺素血症妇女进行LT4治疗[2]，但是2014年欧洲甲状腺学会(ETA)妊娠和儿童亚临床甲减管理指南推荐，妊娠早期发现的单纯低甲状腺素血症患者应给予LT4治疗，而在妊娠中期和晚期发现者不给予治疗[58]。
问题25：引起妊娠期低甲状腺素血症的原因？
了解导致妊娠期低甲状腺素血症的原因有利于疾病的预防和治疗。碘缺乏是低甲状腺素血症的原因之一。在碘充足地区的一项调查发现，妊娠早期碘过量导致低甲状腺素血症患病风险增加[10]。铁缺乏和缺铁性贫血是妊娠妇女常见的疾病，研究显示，妊娠早期铁缺乏与FT4水平降低呈正相关，是导致低甲状腺素血症的危险因素[59,60]。上述研究提示，妊娠期出现低甲状腺素血症应寻找原因，对因治疗。
推荐4-2：LT4干预单纯低甲状腺素血症改善不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，本指南既不推荐也不反对在妊娠早期给予LT4治疗(推荐级别C)。
推荐4-3：建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗(推荐级别B)。
五、妊娠期甲状腺自身抗体阳性
问题26：妊娠期甲状腺自身抗体阳性率如何？
甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH和FT4异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性。
TPOAb或TgAb在妊娠妇女中的阳性率为2%～17%。抗体的阳性率因种族而异。碘摄入量也与妊娠期甲状腺自身抗体阳性相关。国内一项研究显示，妊娠妇女的尿碘浓度与抗体阳性率呈'U'型曲线关系[61]。仅用TPOAb反映甲状腺自身免疫情况可能会遗漏一小部分仅TgAb阳性的妇女。目前，绝大多数研究仅通过测定TPOAb评价甲状腺自身免疫及临床结局。
问题27：单纯甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女甲状腺功能可能出现哪些损害？
在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素，进而出现SCH或者临床甲减。Glinoer等[62]进行的一项前瞻性研究，纳入了87例TSH≤4 mU/L、TPOAb和/或TgAb阳性的妊娠妇女，发现甲状腺自身抗体滴度在妊娠早期最高，妊娠期下降了约60%；但有近20%的妇女妊娠期TSH>4 mU/L。Negro等[63]的一项前瞻性研究发现，在甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性、但未经LT4治疗的妊娠妇女中，从妊娠12周到足月，TSH水平从平均(1.7±0.4)mU/L逐渐升至(3.5±0.7)mU/L，有19%的妇女在分娩时TSH水平高于正常参考范围。这些研究证实，甲状腺自身抗体阳性者残留的甲状腺功能在妊娠早期仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现不同程度的甲减。近期的一项研究发现，妊娠早期在TPOAb阳性的情况下，FT4和TSH对hCG的反应性下降，导致FT4升高和TSH下降都不明显[64]。
问题28：对甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女如何监测？
由于甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女TSH升高的风险增加，因此应加强甲状腺功能的监测，每4周检测一次，直至妊娠中期末。如果发现TSH升高幅度超过了妊娠期特异性参考范围，应该及时给予治疗。
TPOAb可以通过胎盘。分娩时脐带血TPOAb水平与妊娠晚期母体TPOAb浓度呈强相关。然而，母体TPOAb或TgAb阳性均与胎儿的甲状腺功能障碍无关。
推荐5-1：甲状腺自身抗体阳性是指TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性(推荐级别A)。
推荐5-2：妊娠前甲状腺功能正常、TPOAb或TgAb阳性的妇女明确妊娠后，应在妊娠期监测血清TSH，每4周检测一次至妊娠中期末(推荐级别A)。
问题29：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗？
自然流产是指妊娠在满28周前自动终止。Stagnaro-Green等[65]研究组首次报道了流产与甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体(TPOAb和/或TgAb)阳性的患者流产风险增加了1倍(17%与8.4%，P＝0.011)。Glinoer等[66]报道TPOAb阳性妊娠妇女流产风险增加了3倍(13.3%与3.3%，P<0.001)。一项meta分析包括14项队列研究，结果显示甲状腺自身抗体发生流产的OR值为2.31(95%CI：1.90～2.82)[67]。另一项meta分析纳入19项队列研究和12项病例对照研究，涉及研究对象12 126例。分析证实甲状腺自身抗体阳性组的流产风险升高(队列研究：OR＝3.90，95%CI：2.48～6.12；病例对照研究：OR＝1.80，95%CI：1.25～2.60)[68]。
问题30：LT4干预治疗能减少甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女流产风险吗？
对妊娠期甲状腺功能正常、TPOAb阳性妇女的RCT研究有限。Negro等[63]将TSH<4.2 mU/L、TPOAb阳性妇女随机分为LT4治疗组及非治疗组，结果显示LT4治疗后早产率(7%)及流产率(3.5%)均显著低于非治疗组(分别为22.4%和13.8%)，差异均有统计学意义。在一项回顾性研究中，Lepoutre等[69]分析了65例TPOAb阳性妊娠妇女，产前检查时血清TSH值为1～3.5 mU/L，其中34例妇女妊娠10周时开始LT4(50 μg/d)治疗，LT4治疗组无流产发生；但是未经治疗的31例妇女中，5例(16%)流产。
LT4干预可能使甲状腺功能正常的TPOAb阳性妊娠妇女流产率下降，小剂量应用(25～50 μg/d)比较安全。因此，既往流产原因不明者，在妊娠早期可以考虑应用LT4。
推荐5-3：应用LT4治疗甲状腺功能正常、TPOAb阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有益，而且风险小。可起始予25～50 μg/d的LT4治疗(推荐级别B)。
问题31：甲状腺自身抗体与早产是否相关？
早产是指妊娠28～37周之间分娩。甲状腺自身抗体与早产相关性的研究结果不一。Glinoer等[62]的一项前瞻性研究发现甲状腺功能正常、TPOAb和/或TgAb阳性的妇女早产发生率明显升高(16%与8%，P<0.01)；Ghafoor等[70]对1 500例甲状腺功能正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高(26.8%与8.0%，P<0.01)；Haddow等[71]报告甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女的胎膜早破发生率明显增加，早产的发生率没有增加，孕32周前的早产和甲状腺自身抗体阳性亦无相关(OR＝1.70，95%CI：0.98～2.94)。
英国学者分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象12 566例，结果提示甲状腺自身抗体阳性组早产发生率升高了1倍(OR＝2.07，95%CI：1.17～3.68)，LT4治疗可以使早产发生危险降低69%(OR＝0.31，95%CI：0.11～0.90)[68]。一项包括7项研究的meta分析，纳入23 000例妊娠妇女，发现甲状腺自身免疫与早产相关(OR＝1.67，95%CI：1.44～1.94)[72]。另一项meta分析纳入11项前瞻性队列研究，包括35 467名参与者，与对照群体相比，TgAb和/或TPOAb阳性的妊娠妇女37周前早产的发生风险升高OR＝1.41，95%CI：1.08～1.84)；在亚组分析中，TPOAb阳性与早产相关，TgAb阳性与早产无关[73]。总之，这些数据表明甲状腺自身抗体阳性增加早产风险。
问题32：甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女硒治疗有益吗？
有研究发现硒能够使非妊娠妇女TPOAb浓度降低，但也有阴性结果的报道。Negro等[74]发现，给予77例甲状腺功能正常、TPOAb阳性的妊娠妇女200 μg/d硒治疗，与安慰剂组(n＝74)相比，不仅妊娠期间TPOAb浓度降低，产后甲状腺功能异常和永久性甲减的发生率也显著下降。然而，另一项在英国轻度碘缺乏地区进行的随机临床试验，发现给予硒60 μg/d，并未影响TPOAb的浓度或TPOAb的阳性率[75]。此外，长期硒治疗可能增加罹患2型糖尿病的风险。因此，权衡利弊，当前不支持TPOAb阳性的妇女妊娠期常规补硒。
推荐5-4：妊娠期不推荐TPOAb阳性的妇女补硒治疗(推荐级别D)。
问题33：甲状腺功能正常且甲状腺自身抗体阳性者妊娠是否影响后代？
有研究报道了甲状腺自身免疫和儿童发育的关系。国内的一项巢式病例对照研究发现，在后代年龄为25～30个月时，甲状腺功能正常的TPOAb阳性的妇女后代的PDI和MDI比抗体阴性者的后代降低6～8分[39]。Williams等[76]研究了97例足月分娩妇女及其后代，评估后代在5.5岁时的认知功能。脐带血TgAb阳性妇女的后代认知能力评分较低，没有发现TPOAb阳性与后代神经发育之间的相关性。Ghassabian等[77]对3 139对母子在后代2.5岁时对语言和非语言认知能力进行了评估，并在3岁时进行行为评估。TPOAb阳性与儿童注意力缺陷/多动问题(多动症)相关，在校正母体TSH水平后，这种相关依然存在。Brown等[78]的一项巢式病例对照研究发现，TPOAb阳性妊娠妇女后代患自闭症者较TPOAb阴性妇女增多。
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