2020ASCO，LBA4——KN177
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会结直肠癌领域最重要的研究、万众期待的KEYNOTE177研究（以下简称KN177），在经历了差不多2个月前的默沙东公司新闻发布、1周前的ASCO大会新闻发布、3天前的摘要公布后，可谓吊足大众胃口，终于，北京时间6月1日凌晨2:30分，在ASCO全体大会（Plenary session）以LBA4的角色进行了口头汇报。这将会成为结直肠癌免疫治疗的另一个里程碑。
一
研究简介
研究背景
KN177研究旨在探索高度微卫星不稳定（MSI-H）型晚期结直肠癌（mCRC），一线治疗中PD-1单抗——帕博利珠单抗单抗（“K药”）对比标准治疗[FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗（Bev）或西妥昔单抗（Cet）]。化疗组患者在疾病进展后允许交叉到PD-1单抗组治疗；全部PD-1单抗治疗最多35次。研究的主要终点是双终点，即RECIST评估的无进展生存（PFS），以及总生存（OS）。次要终点包括客观有效率（ORR）（RECIST评估）。
MIS-H的确认为研究中心各自确认的DNA错配修复缺陷型（dMMR）（IHC法）或MIS-H（PCR法）。
研究为优效性设计，只要其中一个终点显示PD-1单抗优效于化疗，即为研究成功。DMC建议209个PFS事件发生后进行第二次期中分析，如果单边a=0.0117，则提示PFS优效性达成。
治疗分配
研究一共入组307例患者，153例PD-1单抗组，全部接受了治疗；154例化疗组，143例接受治疗，其中FOLFOX 11例，FOLFOX+Bev 64例，FOLFOX+Cet 5例，FOLFIRI 16例，FOLFIRI+Bev 36例，FOLFIRI+Cet 11例。
人群特征
两组间基线的人口统计学信息基本平衡。不出意外，右半患者占多数，约70%；KRAS、NRAS、BRAF基因突变状况在PD-1组稍低。
主要疗效终点
中位随访32.4个月（范围24~48.3个月）后，PD-1单抗组共发生54%的PFS终点事件，而化疗组为73%，中位PFS分别是16.5月对8.2月，HR=0.6, 95%CI 0.45-0.80，P=0.0002，明显小于预设的0.0117, PD-1单抗对标准化疗的PFS优效性达成。
12月PFS分别是55%对37%，24月PFS则是48%对19%，PD-1单抗均明显优于标准化疗。
但6个月前的PFS曲线出现交叉，也即治疗开始的头6个月，标准化疗的PFS优于PD-1单抗。
PFS的亚组分析
从亚组分析的森林图可以发现，>70岁老年人，PS=1，KRAS或NRAS突变，左半结肠癌，这些亚组患者PD-1单抗相较单纯化疗的获益没有显著性差异；BRAF基因状态对PD-1获益不影响，均显著获益。
ORR结果
PD-1单抗组的ORR为43.8%, 显著高于化疗组的33.1%，差值10.7%，P=0.0275。其中主要CR率明显较化疗组高，分别是11.1%对3.9%; 值得注意的是，PD-1单抗组的疾病控制率（DCR）远低于单纯化疗组，64.7%对75.3%；其中，一线治疗中PD的比例，PD-1单抗组也显著高于单纯化疗组，29.4%对12.3%。从瀑布图看，PD-1单抗组75%及化疗组82%患者出现肿瘤体积的缩小。
中位应答时间（DOR）PD-1单抗组尚未达到，而化疗组为10.6月，>24月的DOR分别是83%对35%。
治疗相关毒性
3度以上的毒性，PD-1单抗组明显低于化疗组，为22% 对66%，PD-1单抗组无治疗相关死亡，化疗组1例患者死于消化道穿孔。
免疫治疗相关毒性，PD-1单抗组3度以上毒性9%，7%患者导致停药，无免疫治疗相关死亡。
治疗交叉和OS
化疗组一共有56例（36%）在疾病进展后交叉到帕博利珠单抗单抗组接受治疗；另外有35例患者接受了研究之外的其他PD-1或PD-L1单抗治疗，因此,意向治疗（ITT）人群中一共59%患者接受了有效的交叉治疗。
DMC建议再最终分析时汇报OS情况，因此研究仍将继续保持OS的盲态直到190个OS事件发生后，或第二次期中分析后的12个月才进行OS公布。
研究结论
跟单纯化疗/靶向治疗比较，帕博利珠单抗一线免疫治疗给MSI-H型mCRC患者带来了临床意义明显的、统计学上也显著的PFS改善，中位PFS从8.2月延长1倍到16.5月，0.6的HR是近些年来mCRC一线治疗研究中从没见过的差异如此显著的风险比。免疫治疗获得的治疗应答较单纯化疗更持久。同化疗比较，PD-1单抗的整体治疗毒性明显降低。帕博利珠单抗单抗应该成为MSI-H mCRC的新型一线标准治疗。
二
研究点评
KN177的这些结果，在我看来，算是情理之中的事。自2015年发现具有MSI-H特殊分子表型的mCRC患者是免疫检查点抑制剂免疫治疗的优势人群以后，应该没有人会怀疑免疫治疗会成为该群体的一线标准治疗，唯一剩下的问题就是这一天何时来到、一线单独免疫治疗就够了吗，还是还需要标准化疗和靶向药物？随着KN177结果的公布，这些问题都大部分迎刃而解了，相信MSI-H mCRC的一线标准治疗一定会有PD-1免疫治疗的身影。
但仔细分析KN177的结果，还有如下一些问题值得关注。
1.MSI-H mCRC中有一部分群体对PD-1单抗治疗早期耐药。
KN177的PFS曲线在6个月前出现交叉，除了暗示免疫治疗可能起效较慢以外，结合整个一线治疗中出现疾病进展的比例明显高于标准化疗/靶向治疗的现象（29.4%对12.3%），意示着有部分患者对PD-1单抗耐药。如何寻找这些群体是个大问题。我们姑且把这些患者称之为“假的MSI-H”群体。
如何在MSI-H群体中寻找对PD-1免疫治疗更加有效的人群。标志物的探索是未来治疗的重点，PD-L1表达目前看来没有更多价值，但肿瘤突变负荷（TMB）可能是更有意义的预测因素。通常认为存在较高突变负荷的肿瘤可产生较多新抗原，因此更有免疫原性，从而对免疫治疗产生更好的应答。一项纳入22例MSI-H转移性CRC患者的研究显示（Schrock AB等，Ann Oncol 2019），TMB状态对ICI疗效结局有较强的预测作用——所有13例高TMB患者均获得客观缓解，而9例低TMB患者中的6例疾病进展，两组患者的中位PFS分别为未达到和2个月。Log-rank分析显示，TMB预测患者预后的最佳截点可能为37~41个突变/Mb。这些结果提示，在dMMR/MSI-H表型的基础上结合TMB或其他与ICI治疗机制相关的因素（例如肿瘤新抗原或MSI的程度）进一步细分对ICI治疗更敏感的人群，可能是将来研究的一大热点。
在一线治疗中，相较于寻找更加优势的人群，那么排除那些KN177研究里发现的潜在无效/原发耐药的群体则显得更有意义。目前如下因素可能有关：①HLA 杂合性缺失（HLA LOH），使新生抗原呈递的多样性降低，将导致HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能削弱，从而肿瘤细胞无法被有效识别及杀伤，最终可能导致肿瘤细胞的免疫逃避。②β 2M突变，导致 MHC I 的表达丢失，影响抗原呈递和识别。③干扰素信号通路，JAK1 突变患者对PD1抗体原发耐药。已有研究显示，MSI人群中，JAK1突变频率为16%。④外源性凋亡通路异常，CTL通过诱导外源性凋亡，激活caspase 8导致靶细胞凋亡。dMMR/MSI-H CRC人群caspase 8突变频率较高。
当然，还要注意疗效评估方法的问题，KN177研究采用的是RECIST 1.1标准来评估ORR和PFS，而不是目前业界公认的更好的iRECIST标准，这会不会影响到结果，目前不得知，相信最后的生存数据最能说明问题。
2. KN177的OS数据如何解读
由于有近60%的化疗组患者交叉接受了PD-1/PD-L1免疫治疗，这势必会影响到最终OS结果。但从伦理的角度出发，这是完全正确和应该的，事实上我个人甚至觉得这个交叉比率还不够高，因为看到研究组如此好的疗效，除非安全性原因，不然所有患者均应该交叉至免疫治疗组。
假如最终分析交叉接受免疫治疗的患者OS与研究组的相似，那说明不管早用还是晚用，免疫治疗均能给MSI-H mCRC患者带来肯定的获益，其实这在既往三线治疗中已经看到。假如最终结果表明即便在后线交叉接受了免疫治疗，OS不如一线直接使用免疫治疗，那更加说明免疫治疗应该早期应用，此时患者的免疫功能可能较后线要好，从而影响疗效，这种现象在CHECKMATE 142研究里已经体现出来了，纳武利由单抗+伊匹木单抗一线治疗疗效优于三线治疗。
3.MSI-H mCRC一线免疫治疗：单药还是联合？
CheckMate-142研究的联合治疗队列是目前CRC领域最大规模的PD-1单抗和CTLA-4单抗免疫双药联合治疗队列，其中一线患者45例，ORR为58%（其中8例完全缓解，17.8%），研究者评估的ORR为64%，15个月PFS和OS率分别为75%和84%（Lenz HJ, ASCO 2019, #3521），从数值上看要略优于LN177的单药治疗数据，但毕竟是单臂、样本量小，无法下结论。从经济费用及治疗毒性角度考虑，单药治疗当然具有优势。但相信未来CHECKMATE系列研究还会有更多研究数据来挑战。
4.MSI-H mCRC对标准化疗、靶向有治疗应答差异吗？
既往的研究曾经提示，MSI-H mCRC可能对含Bev的治疗要优于含Cet的治疗，化疗药物方面，结合早期疾病新辅助治疗的数据，不如FOxTROT研究显示绝大多数MSI-H结肠癌对含奥沙利铂的新辅助化疗并不产生应答，因此，有一种声音认为MSI-H mCRC是否对含伊立替康的化疗更敏感。KN177研究里，对照组，70%接受了含Bev的治疗，56%接受了含奥沙利铂的化疗。事实上，KN177研究中，单纯化疗组的中位PFS8.2月，与既往研究比较，算比较好的，这是否与多数患者接受含贝伐珠单抗治疗有关呢？比如CALGB 80405研究中，MIS-H亚组的中位PFS为6.6月，其中Bev组为9.3，Cet组为5.4。
5.KN177里有多少患者接受了转移瘤的二次手术切除？
作为一个外科医生，关心的还有一个问题，那就是接受PD-1单抗治疗的患者，有多少例接受了以R0为意向的手术切除？KN177公布的信息里没有看到相关资料，但研究者在大会报告里口头提到了一下。毕竟，标准化疗/靶向药物时代，mCRC的转化治疗已经是一个公认的策略，也为很多晚期患者带来了长期生存的希望。那么，这种理念在免疫治疗时代还适用吗？在我有限的临床实践经验里，接受PD-1单抗治疗后临床影像评估并未到CR的患者，外科手术切除后从视觉、触觉等方面均显示为“活性肿瘤”的病灶（如下图示），多个患者最终病理均为pCR。因此，免疫治疗时代，也许需要重新考量这些与外科相关的评估问题，从而制定特别的外科策略。
不管怎样，KN177的研究已经经验亮相，登顶ASCO大会全体报告，这是一项临床研究能获得的最高荣誉了，因为ASCO全体大会口头报告每年只遴选4-5个研究，基本就是那些能给全球临床实践带来重大改变的研究才能有幸被选中，肠癌为例，近5年以来分别是2015年的CAIGB 80405、2017年IDEA，然后就是今年的KN177了。众所周知，前两项研究已经深刻的改变了结直肠癌晚期一线和术后辅助化疗的临床实践，我坚信KN177也一定会改变MSI-H mCRC的临床实践。
其实，在过去一年里，我已经在实践中或讲学中提出来，mCRC的MSI-H患者应该单列出来治疗，免疫治疗+/-化疗/靶向。KN177结果公布，更加支持这种实践了。
最后，正如讨论嘉宾所说那样，我们呼吁，所有结直肠癌患者，均应该筛选MSI状态。
联系客服
