是时候告别谈“胍”色变的时代了！
2型糖尿病（T2DM）是心力衰竭（HF）潜在、独立的风险因素，T2DM患者的心衰风险增加超过2~5倍，这两种疾病的勾搭司空见惯。身边总有心血管科的医生问：T2DM合并HF的患者，可以长期吃二甲双胍吗？
也就是说，HF是不是二甲双胍的禁忌症？要回答这个问题，就得从心血管科医生的疑虑说起。
01
为什么HF患者总是担心吃“胍”？
我们知道，葡萄糖代谢产生的丙酮酸，在缺氧时生成乳酸，一般来说，乳酸在肝脏通过糖异生合成葡萄糖，或转变为糖原储存起来。一旦体内乳酸浓度超过乳酸肾阈值(7.7mmo/L)，肾脏就会把多余的乳酸排泄出去。如乳酸的产生和利用保持平衡，体内的血乳酸则安然无事。
T2DM合并HF时，组织器官血液灌注不足，引发低氧血症；升高的糖化血红蛋白，引起血红蛋白携氧能力下降，局部组织缺氧。糖尿病患者易合并感染、糖尿病肾脏病等，影响乳酸的代谢。这些因素均可导致乳酸的产生增多和(或)排泄减少，乳酸酸中毒就找上门了。
双胍类药物增加葡萄糖的无氧酵解，抑制肝脏和肌肉对乳酸的摄取和利用，抑制糖异生，于是乳酸“产＞出”——血乳酸增高甚至乳酸酸中毒。这便是心血管医生的担忧。在过去很长的一段时间，对于合并HF的T2DM患者，临床医生使用双胍类药物顾虑重重。
02
不背锅！此“胍”非彼“胍”
研究表明，苯乙双胍扰线粒体电子传递链复合体的功能，阻止丙酮酸氧化进入三羧酸循环，以致丙酮酸转化成乳酸增加；在肝脏抑制糖异生酶，乳酸代谢，所以苯乙双胍引发乳酸酸中毒的风险较高，尤其是在缺氧状况下。然而这一“黑锅”并不能让二甲双胍来背。二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用，也不干预乳酸的转运，故极少引起血乳酸浓度升高。
目前没有证据表明，二甲双胍可增加包括合并HF在内的T2DM患者的乳酸酸中毒危险。多个荟萃分析显示，对于合并慢性HF的T2DM患者，二甲双胍有效减少全因/心血管死亡及慢性HF再入院风险（HR 0.87，95 %CI 0.78～0.92）。此外，二甲双胍与伴心力衰竭糖尿病患者的存活率提高相关。对于未合并HF的T2DM人群，美国一项回顾性队列研究显示，与应用磺脲类药物相比， 二甲双胍治疗可显著降低HF(HR 0.93，95 %CI 0.74～1.18)和死亡(HR 0.76，95%CI 0.63～0.92)的风险。
从机制上看，二甲双胍带来的上述心血管获益可能与其改善胰岛素抵抗，降低体重，改善高血压、血脂异常、血液高凝状态、氧化应激内皮功能异常、AMP依赖的蛋白激酶激活等因素有关。
03
指南变迁，二甲双胍终于“洗白”
如此看来，合并HF的糖尿病患者不必谈“胍”色变。早在2007年，二甲双胍在HF患者的禁忌症被美国食品药品监督管理局撤回。随后在美国糖尿病学会每年更新的指南中，二甲双胍均推荐用于肾功能正常、稳定的HF患者。欧洲版和中文版二甲双胍说明书中已删除慢性HF的禁忌证。
2018年《中国心力衰竭诊断与治疗指南》建议，二甲双胍作为糖尿病合并慢性HF患者的一线用药。2019年美国糖尿病学会指南也建议，对于患有稳定性充血性HF的T2DM患者，若估算肾小球滤过率＞30 ml/（min·1.73m2），则可用二甲双胍。但要注意的是，急性和不稳定性HF的患者，应避免使用二甲双胍。
虽然二甲双胍曾经的委屈终于“洗白”，我们也需要清醒认识，未来还需要设计严格的前瞻性随机对照研究，进一步验证二甲双胍的心血管安全性。
总 结
HF曾经被认为是T2DM患者吃“胍”的禁忌症。随着研究的不断深入，我们发现二甲双胍本身不仅不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响，还可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关，这与其改善胰岛素抵抗，降低体重，改善高血压、血脂异常、血液高凝状态、氧化应激内皮功能异常、AMP依赖的蛋白激酶激活等因素有关，故被指南推荐用于T2DM合并稳定的慢性HF患者。
参考文献
[1]McAlister FA， Majumdar SＲ， Eurich DT， et al． The effect of specialist care within the first year on subsequent outcomes in 24 232 adults with new-onset diabetes mellitus: population-based cohort study［J］. Qual Saf Health Care， 2007, 16 (1):6-11.
[2]廖二元．内分泌代谢病学(第三版)[M]．北京 ：人民卫生出版社，2012，1343-1347.
[3]Jovanovic A , Peric V , Snezana M J , et al. Hyperlactatemia and the Outcome of Type 2 Diabetic Patients Suffering Acute Myocardial Infarction[J]. Journal of Diabetes Research, 2016, 2016:1-7.
[4]Gundewar S, Calvert JW, Jha S, et al. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure[J]. Circ Rew, 2009, 104(3): 403-411.
[5]母义明, 纪立农, 李春霖, 等. 二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J]. 中国糖尿病杂志, 2019(3):161-173.
[6]Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, et al. Metformin use and mortality in ambulatory patients with diabetes and heart failure[J]. Circ Heart Fail, 2011, 4(1): 53-58.
[7]Anabtawi A, Miles J M. METFORMIN: NONGLYCEMIC EFFECTS AND POTENTIAL NOVEL INDICATIONS[J]. Endocrine Practice, 2016, 22(8):999-1007.
[8]Inzucchi SE, Masoudi FA, McGuire DK. Metformin in heart failure[J]. Diabetes Care. 2007, 30:e129.
[9]American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2019[J]. Diabetes Care, 2019, 42(Suppl.1):S1–S193.
[10]二甲双胍说明书
[11]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J]. 中华心血管病杂志2018, 46(10):760-789.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨会写字的鱼
审核人 | 主治医师 徐乃佳
责任编辑丨梁慧楠
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